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胃食管反流性咳嗽发病机制
胃食管反流性咳嗽发病机制的研究进展
胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD），是指胃内容物反流入食管甚至口腔，引起一系列以呕吐、反酸等为典型食管症状和（或）以咳嗽、哮喘等为主要食管外症状表现的临床症候群。胃食管反流性咳嗽（gastroesophagealrefluxcough，GERC）是指与GER相关的以咳嗽为主要表现的呼吸道症候群。GERC被认为是慢性咳嗽的三大病因之一，占慢性咳嗽患儿的10％～41％。GERC的发病机制主要可归纳为3点：胃酸微量吸入、食管-支气管神经反射及气道高反应性。微量吸入在大部分患儿缺乏循证医学的证据；反射理论认为胃酸反流到食管下段，通过迷走神经或其他神经介导的反射引起气道神经源性炎症（neurogenicinflammation），诱发咳嗽或加重哮喘症状；而气道高反应性也被认为与气道神经源性炎症有关。
一、食管-支气管神经反射
1．食管-支气管神经反射的生物学基础：反射机制的提出是以食管和气管共同起源于胚胎前肠，且具有共同的迷走神经通路为基础的。支配气管的迷走传入神经纤维来自结状神经节和颈状神经节神经元。气管和肺组织存在4种类型的神经纤维：肾上腺素能、胆碱能、兴奋性和抑制性非肾上腺素能非胆碱能神经（NANC）。抑制性NANC具有舒张平滑肌作用，其递质是血管活性肠肽和一氧化氮；兴奋性NANC在解剖上相当于无髓鞘感觉神经C纤维，其末梢分布于气道黏膜、黏膜下层、平滑肌及肺组织，具有强烈收缩气道平滑肌作用，其递质是神经肽中的感觉神经肽。迷走神经通路主要对酸和化学刺激，如辣椒素、缓激肽等敏感。研究表明，食管伤害感受器C纤维的中枢定位与气道感觉神经传入纤维的中枢定位在相同的脑干区域，即中枢孤束核，这一区域提供了酸、乙醇和含辣椒素的食物刺激食管之后导致肺部症状的解剖学基础。离体动物实验证实食管-支气管反射具有神经生物学基础，食管迷走传入纤维是主要的神经通路。
2．气道神经源性炎症是食管-支气管反射引起呼吸道症状的主要病理生理机制：神经源性炎症即由感觉神经末梢释放的神经肽诱导的炎症反应。神经肽主要有P物质（SP）、神经肽A（NKA）、神经肽B（NKB）、降钙素基因相关肽等，可通过多种方式参与气道神经源性炎症，如刺激咳嗽感受器、增加黏液分泌、增加血管通透性、活化炎症细胞、收缩气管平滑肌等。反流时酸刺激食管内的酸敏感受体促发迷走神经活动，通过食管-支气管反射，使气道感觉神经受到刺激。一方面，通过轴突反射释放神经肽，引起神经源性炎症；另一方面，冲动传到中枢，与孤束核或相应节段脊髓背角的神经元形成突触，引起呼吸反射，该反射部分也通过迷走神经介导。
事先阻断肾上腺素能和胆碱能神经，盐酸刺激豚鼠或兔食管可以引起气管和主支气管神经源性炎症，而且这种气道神经源性炎症与食管内盐酸的渗漏无关，而与食管和气道之间的神经通道联系有关，但这一反射途径是如何触发的，尚不清楚。
3．迷走神经C纤维可能是介导食管-支气管反射的主要传入纤维：神经生理学研究表明，绝大多数豚鼠食管内的迷走伤害感受器激活后可诱发C纤维动作电位。除了豚鼠，大鼠、小鼠食管黏膜也分布有大量的迷走传人纤维，其支气管肺C纤维伤害感受器也都对酸、辣椒素等刺激敏感。一般认为，伤害感受器末端表达瞬时感受器电位香草酸受体1（TRPVl），对辣椒素敏感，也称辣椒素敏感受体，调节对酸或炎症介质的敏感度，而机械感受器则缺少TRPVl。TRPVI是非选择性阳离子通道，与辣椒素结合后可增加离子通道开放，导致神经末梢的神经肽释放，直接或间接引起咳嗽。TRPVI不仅对胃食管传入的化学刺激敏感，而且对机械刺激也敏感，而酸感觉离子通道主要对酸刺激敏感。食管内酸或辣椒素灌注明显增加气道对咳嗽刺激的敏感性，这种作用也见于GERC患儿。资料表明酸反流引起的咳嗽反射是由对辣椒素敏感的支配食管的迷走传入C纤维介导的。因此，迷走传入C纤维是GERC的主要神经生物学基础。此外，迷走C纤维也可由炎症有关的内源性介质激活，如缓激肽、腺苷、嘌呤、组胺和5-羟色胺（5-HT）。
4．5-HT具有选择性的刺激食管迷走神经传人纤维的特性：5-HT是中枢神经系统和肠神经系统的重要神经递质，与其特异性受体相结合而发挥生物效应。食管上皮细胞超微结构显示柱状上皮细胞有5-HT储存功能，而5-HT受体在食管组织中也有表达。研究表明，5-HT能激活豚鼠食管迷走神经传入纤维，主要是迷走神经结状神经节C纤维，这种作用直接由5-羟色氨3受体（5-HT3R）介导，且可由选择性5-HT3R激动剂所模拟，但可被选择性5-HT3R拮抗剂如Ondansetron和Y-所抑制；而对颈神经节C纤维、结状神经节A6纤维和迷走神经机械感受器纤维则无类似的效应。5-HT这种具有选择性的刺激食管迷走神经结状神经节C纤维的特性为GERC的发病机制研究提供了新的方向。
二、气道微量吸入
反流物被误吸人气道可以引起气道炎症及咳嗽敏感性升高，引发急性或慢性的咳嗽。喉部和气管主要分布有两种主要的传入神经纤维：Aδ传入纤维和C传入纤维。触觉敏感的Aδ传入纤维对微弱的机械刺激和酸敏感，反流物中的盐酸可以刺激气道中的酸敏感感受器从而直接引发咳嗽。而C传入纤维对周围的炎症因子及化学刺激敏感，在气道神经源性炎症中起到重要作用。但是，微吸入机制在GERC中的作用尚有待于进一步研究。
三、咽喉反流
如果反流物上行到近端食管并通过食管上端括约肌到达咽喉部，称为咽喉反流。咽喉反流发生后，反流物经咽部可以到达口腔、鼻腔、鼻窦甚至中耳，并可吸入气道，引起呼吸道症状。咽部的咳嗽感受器可直接感受化学刺激、炎症介质而引发咳嗽。生理状态下咽喉部对刺激的高敏感性可有效地避免异物被吸入，而咽喉部敏感性的改变也影响咳嗽的阈值。在对食管进行盐酸滴注后，喉内收肌反射阈值升高提示其咽喉部敏感性下降。相比食管，咽喉上皮组织对于胃酸和蛋白酶更加敏感，更缺乏抵抗力并易受到酸性反流物的损伤。咽喉反流发生时，咽喉部常受胃酸的刺激可损伤其感觉神经的完整性，造成其对反流物刺激的敏感性下降，从而使反流物被吸入气道中的风险增大。
咽喉反流的特点和临床表现与一般GERD有所不同，如反流主要是直立位反流（以白天发生为主），而食管动力功能正常，也无食管炎等并发症，认为与典型的GERD发病机制并不相同。但也有研究报道两者的症状有一致性，咽喉反流只是GERD的一种特殊类型。有学者将咽喉反流和气道微量误吸统称为食管外反流。但食管外反流的概念并不准确，因为它包括除食管之外众多的解剖结构。有学者为了形象的表述从胃到咽部再到气道下端的这一叉状的反流路径，提出了“气道反流”（airwayreflux）的概念。
传统观点认为，反流至咽喉或误吸到气道的反流物，直接或间接刺激咽喉或大气道咳嗽感受器而引起咳嗽，但24h食管pH监测发现，食管高位反流的发生率很低，难以解释GERC的发病机制是气道反流引起的。随着食管阻抗pH监测在儿科临床的推广应用，对咽喉反流的诊断水平有望提高。有报道，大部分到达咽部的反流成分是气体，在反流导致的咽部病变的患儿中，弱酸性的气体反流明显增多。根据反流物到达食管的位置，可分为食管高位反流与食管远端反流，认为食管高位反流引起的咳嗽与反流物对咽喉部的直接刺激或气道吸入引起气管或支气管的咳嗽反应有关，而食管远端反流引起的咳嗽与迷走神经介导的气管-支气管反射有关。
四、气道反应性增高
气道反应性指气道对各种物理、化学、变应原或运动的反应程度。某些过敏性哮喘息儿可因气道炎症处于过度反应状态，表现出敏感而过强的支气管平滑肌收缩反应，引起气道缩窄和气道阻力增加，从而引发咳嗽、胸闷和喘息等症状，称为气道高反应性。气道高反应性是多种因素刺激、作用的结果，误吸物刺激咽部或气道产生黏膜损伤和炎症反应，及食管-支气管神经反射引发的肺部神经源性炎症，这些因素相互作用可能促成了气道高反应性，使其更易被有害的环境刺激所激发而引起咳嗽。气道误吸或食管-支气管反射可能是咳嗽发生的始发刺激因素，而气道反应性增高是诱发咳嗽的直接因素。
五、食管动力异常因素
有许多关于食管动力异常与慢性咳嗽关系的研究。Knight等通过食管测压发现咽喉反流的患儿中食管动力异常的占75％，并发现慢性咳嗽者中85％的食管测压表现异常，而食管pH监测68％异常，提示食管动力异常在反流性咳嗽中起到重要作用。一过性食管下端括约肌松弛、食管内低张力、蠕动功能异常使食管黏膜屏障作用减弱，反流更易发生；气体反流物更易上行刺激咽部甚至吸入肺；反流发生后的食管清除时间延长等，都增加了食管与反流物刺激的接触时间，增加了食道和气道损伤的可能性。
六、GERC的诊断和确诊方法
年我国《咳嗽的诊断与治疗指南》中的GERC的诊断标准为：（1）慢性咳嗽，以白天咳嗽为主；（2）24h食管pH监测Demeester积分≥12．7和（或）反流与咳嗽症状的相关概率t＞75％；（3）排除咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、上呼吸道咳嗽综合征等疾病；（4）抗反流治疗后咳嗽明显减轻或消失。对于没有食管pH监测的单位或经济条件有限的慢性咳嗽患儿：（1）患儿有明显的进食相关的咳嗽，如餐后咳嗽；（2）患儿伴有GER症状，如反酸、嗳气、胸骨后烧灼感等；（3）排除咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、上呼吸道咳嗽综合征等疾病，或按这些疾病治疗效果不佳，而在抗反流治疗后咳嗽消失或显著缓解，可以临床诊断GERC。
GERC的诊断主要有4要素：有呼吸道症状、有反流的证据、排除相关的呼吸道疾病、抗反流治疗有效。食管24小时pH监测是诊断GER最敏感和特异的检测手段，但监测结果如阴性，不能排除GERC。因为部分GERC患儿反流不是因为胃酸反流，而是由于胆汁或胰液反流。对于病理性GER的诊断，除了上述指南中提到的Demeester积分和反流与咳嗽症状的相关概率外，儿科常用Boix-Ochoa评分（≥11.99）和酸反流指数。根据年的北美儿童胃肠肝病营养学会（NASPGHAN）和欧洲儿童胃肠肝病营养学会（ESPGHAN）联合制定的儿童标准，酸反流指数＞7.0％可诊断为病理性GER。目前，食管阻抗-pH联合监测不仅可检测到酸反流、非酸反流，还可区分液体反流与气体反流，可为GERC发病机制的研究提供更多有价值的证据。
24小时pH监测仪
胃食管反流性咳嗽发病机制复杂，可能是以食管-支气管神经反射为主的多因素影响的结果，但确切的机制仍有待于进一步研究。GERD是慢性咳嗽的重要因素，得到越来越多的胃肠病学和呼吸病学专家的共同全国哪家医院治疗白癜风北京好白癜风专科医院
