胃食管反流病的功能医学思维及干预靶点上

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李铭

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食管和胃的慢性炎症常会因口服药物或饮食的改变而加重，但是食管下括约肌（LES）松弛是导致胃食管反流和上腹部不适症状的主要病因。所以，治疗上不应该简单地采用抗酸疗法来调节胃酸并改善疼痛，而不解决LES松弛的问题。

病因：

幽门螺杆菌(HP)引发的胃炎导致胃食管反流病，进一步造成胃泌素分泌不良和LES松弛，这就需要对胃食管反流病的根本原因进行治疗，而不是简单地使用抗酸剂。

患有长期上消化道症状（如疼痛、恶心和消化不良）的患者，服用补充剂、生物同源性的激素、医疗食品、草药、药物或顺势疗法常会加剧这些症状。

以下原因有可能会损害胃粘膜并导致上消化道疾病、食管炎、胃食管反流病和胃食管反流病样症状；单核苷酸多态性或单纯遗传因素，可能导致免疫系统过度对某些组织（如胃粘膜）产生免疫应答：

食物敏感：对某些食物的IgG敏感，可以触发消化道内任何部位的免疫系统。

其他感染（如弯曲杆菌）：幽门螺杆菌不是引起炎症的唯一有害微生物，特别是对于遗传学上免疫系统上调的人群。通过消化道宏基因组检测可以更精确地鉴别其他潜在的有害微生物，除了幽门螺杆菌和弯曲杆菌外，还将发现其他微生物。

自身免疫性化生性萎缩性胃炎-遗传性萎缩性胃炎。一些自身免疫性疾病，例如AMAG（自身免疫性萎缩性胃炎伴肠化生），是一种遗传性的集中在壁细胞上的自身免疫性胃炎。如果这些疾病中G细胞未受损伤，那么也不会发生胃食管反流病和随之而来的食管炎。

自身免疫性胃炎，尤其集中在壁细胞。

发生在胃粘膜的自身免疫性疾病可能是混合性结缔组织疾病的一部分表现。免疫系统针对特定组织或器官系统，常见引起炎症的因素：例如潜在有害菌群（如幽门螺杆菌）的过度生长、食物敏感、毒素或创伤等引发炎症。这里要提出的是，食物过敏或者是慢性食物敏感是消化道相关症状产生的原因或恶化的因素，也是影响恢复过程的重要危险因素。

发病机制：

胃食管反流病是由于LES闭合不全所导致

胆碱能迷走神经和胃泌素会增加括约肌的紧张度。

去甲肾上腺素能和非胆碱能迷走神经的脉冲会放松下括约肌，孕激素、胰泌素和胰高血糖素也产生相同的作用。

进食时，由于胃的膨胀，G细胞会释放胃泌素，胃泌素刺激壁细胞分泌大量消化液，同时加强食管下括约肌的收缩。

★当胃液pH值降至2以下时，胃泌素分泌受到抑制

★当pH值升高时则会刺激胃泌素分泌

★胃泌素还会刺激胃主细胞释放胃蛋白酶原，胃蛋白酶消化产生“部分消化的蛋白质”，而刺激G细胞释放胃泌素

★壁细胞释放的胃酸也会刺激胃主细胞释放胃蛋白酶原

饮食中钙的影响：钙会被胃酸离子化激活钙受体，钙受体在G细胞和壁细胞的表面上表达，增加健康成年人的血清胃泌素水平和基础胃酸输出。

这个模型极简化的逻辑步骤是：

①食物进入胃里→②导致胃膨胀→③胃中存在的胃酸离子化食物中的钙→④部分消化酶（胃主细胞分泌的胃蛋白酶）消化食物，并产生“部分消化的蛋白质”→⑤G细胞响应上述的第②、第③和第④步，开始分泌胃泌素→⑥胃泌素随着血液循环，与食管下括约肌、壁细胞和胃主细胞中的胃泌素受体结合→⑦胃泌素刺激食管下括约肌收缩从而减少反流→⑧胃泌素继续刺激壁细胞释放更多的胃酸，将更多的胃蛋白酶原转化为胃蛋白酶，胃蛋白酶继续消化更多的蛋白质和产生“部分消化的蛋白质”，同时会离子化更多的钙，继续促进G细胞释放更多的胃泌素。

胃酸的影响：

当pH值2时，G细胞会停止分泌胃泌素，放松食管下括约肌，允许更多的食物进入胃中，然后又重新开始消化过程；胃酸的减少引起胃主细胞降低胃蛋白酶原的产生。

当pH值2，G细胞会分泌胃泌素来刺激食管下括约肌收缩，直到胃中的食物完全消化。胃泌素也会刺激壁细胞释放内因子，维生素B12一直受到咕啉结合蛋白的保护，使其免受胃酸的破坏。TCN1（钴胺传递蛋白1）单核苷酸多态性会限制咕啉结合蛋白的产生。胃酸和消化酶会破坏维生素B12与咕啉结合蛋白的结合，使维生素B12能够与内因子结合。维生素B12被从咕啉结合蛋白上传送到内因子上的过程发生在胃中，但大部分可能发生在上空肠，因为最终将咕啉结合蛋白与维生素B12进行分解的是胰酶。

Hp过度生长：

损害胃粘膜或导致严重的炎症时，G细胞、壁细胞和胃主细胞会遭到破坏。

胃泌素的生成减少，影响食管下括约肌的正常关闭，往往会发生食物反流，特别是存在严重的生理结构问题（如食管裂孔疝）或由肥胖、怀孕、紧身衣服等引起胃压升高时。

胃蛋白酶的产生减少，也减少了蛋白质的消化，从而降低了钙离子和部分消化的蛋白质对G细胞激活。

壁细胞损伤则胃泌素减少，再加上被炎症损伤，又会减少胃酸的产生，继续减少离子化的钙和进一步G细胞的激活。胃酸减少是胃食管反流病的原因，但只是一部分机制。

胃酸偏低和胃食管反流病同时发生时，会相互关联，相互诱导，但也可能并不存在互相的因果关系。胃泌素分泌不足才是导致它们的原因。

与传统医学不同，多数功能医学从业者认识到胃食管反流病和胃炎与胃酸不足有关，而不是胃酸过多。因此，除了需要暂时缓解症状或一些因为胃酸过多（如卓艾综合征）而引起胃食管反流病或胃炎的罕见情况外，进一步减少胃酸来治疗这些疾病是不合理的。

在发病机制中，应该排除胃食管反流病的机械性和结构性原因，例如食管裂孔疝、肥胖症、衣服过紧以及怀孕，尤其是与食管裂孔疝同时存在时，都可能导致胃食管反流病的恶化。这些情况下，可以利用重力来减少这些因素的影响，例如睡在倾斜的床上，也可能会需要手术干预，或者短期应用制酸剂缓解症状。

并发症：

幽门螺杆菌损伤胃粘膜而引起的慢性胃酸不足、病原体的过度生长、食物敏感或自身免疫性胃炎或由制酸剂引起的胃酸不足，都会引起其他并发症，例如钙等矿物质的吸收阻碍。

蛋白质消化不良、食物敏感和蛋白质的营养不良。

胃酸不足则不能充分杀死食物中的病原体，导致肠道后段感染。

胃酸不足的个体不能有效地分离出食物蛋白质包裹的其他营养物质，从而引起营养不良。

胃酸不足和制酸剂导致慢性生理疾病和精神疾病：

如果pH值2，由于卓艾综合征或其他相对罕见的原因，药物可能会使pH值上升到2以上，从而关闭食管下括约肌，防止反流。胃酸过量是不常见的。提示我们，胃食管反流病、胃炎和上消化道症状更可能是由胃酸不足引起的。

如果pH值足够高，那么对G细胞和壁细胞造成的损伤仅次于幽门螺杆菌，会导致胃泌素和胃酸产生少，使食管下括约肌处于放松状态，会增加食物的慢性反流，以及在胃酸和胃液中残留任何物质。这些残存的胃内容物可以刺激食管下段并引起胃食管反流病的症状。

质子泵抑制剂和H2阻断剂对胃酸和胃液的抑制在造成反流恶化的同时，也缓解了食管的疼痛。因此，虽然抗酸治疗使得导致胃炎和胃食管反流病的根本原因发生恶化，但它的确暂时缓解了症状。

临床检测：

血液抗体检测：包括幽门螺杆菌IgG、IgA和IgM抗体。

粪便检测：粪便免疫检测（EIA），粪便免疫化学检测（FIT）。

IgG慢性食物敏感检测。

基因组检测：包含FUT2、TCN1和TCN2单核苷酸多态性。

腹部超声和/或内窥镜检查。

临床治疗：

幽门螺杆菌：三联疗法、制酸剂、H2受体阻断剂，这些大家都熟悉，不再赘述。

未完待续，请继续

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