樊青霞教授组稿王峰食管癌营养支持治疗

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主编按语·樊青霞教授

全球食管癌的发病率和死亡率分别占全部恶性肿瘤的第7位和第6位，每年约有45万新发病例。我国处于东亚食管癌高发区，食管癌新发病例和死亡病例都占全球一半以上。早期食管癌的临床症状不明显，难于发现，大多数的患者确诊时已是局部晚期或远处转移，患者5年生存率不足30%。东西方人群病理类型上存在巨大差异，我国食管癌以鳞癌为主，约占90%，而欧美以腺癌为主，占70%左右。此外在病因、遗传、生物学行为、治疗反应及生存预后等方面也存在诸多不同。我国食管癌在治疗上参考的指南及循证医学证据多来源于西方基于腺癌为基础的临床研究，并不能切实指导我国食管鳞癌的诊治，而我国现代循证医学研究相对较晚，临床上重经验、轻循证，前瞻性研究开展较少，缺乏高级别的循证医学证据指导临床实践。所以亟需开展大样本全国多中心随机对照研究，以丰富食管鳞癌诊治规范和指南。近几年，随着新药如免疫检查点抑制剂、放疗新技术如三维适型调强、微创外科如机器人手术、全程营养支持治疗的临床应用，食管癌的综合治疗模式不断丰富，综合治疗水平不断提高，患者5年生存率不断改善。但我医院间食管癌诊治技术水平参差不齐的状况。为提高患者生存率，有必要切实开展：（1）早期诊治，尤其在食管癌高发区、高危人群中筛查；（2）基于TNM分期的规范化治疗，在临床实践中丰富、发展、推广规范和指南；（3）基于MDT多学科的个体化治疗，做到专业互补、全程管理、精准诊治。医院食管癌多学科团队在资深专家樊青霞教授带领下，取得了突出的成绩，在食管癌综合诊治上走在全国的前列，『医悦汇』诚邀樊教授团队分享食管癌综合诊治的经验。

本期执行主编

樊青霞

医院、教授、主任医师、博士生导师、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、中国抗癌协会食管癌专业委员会常委、中国医促会中医肿瘤防治分会常委、河南省抗癌协会常务理事、河南省抗癌协会学术部部长、河南省肿瘤防治联盟主席、河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员、河南省抗癌协会食管癌专业委员会名誉主任委员。

第四期

王峰

郑州大学一附院肿瘤科、主任医师、副教授、肿瘤学博士、博士生导师、郑州大学青年骨干教师、美国Georgetown大学访问学者、河南科技大学特聘教授、《食管疾病》杂志副主编、国际食管疾病协会（CSDE）中国分理事、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、中国临床肿瘤学会（CSCO）青委、药物研发专委会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌、胃癌专委会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、胰腺癌专委会委员、中国抗癌协会食管癌专委委员、河南省抗癌协会理事、河南省抗癌协会肉瘤专委会主委、河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、青委主委、河南省抗癌协会食管癌专委会副主委、青委主委、河南省抗癌协会胰腺癌专委会副主委、河南省抗癌协会肿瘤防治科普专委会副主委。

孟祥瑞

博士、副主任医师、河南省老年肿瘤学会委员、河南省化疗专业委员会委员、河南省神经内分泌肿瘤专业委员会委员、河南省肿瘤药物临床研究专业委员会委员、河南省肉瘤专专业委员会常委、河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青委会副主委、河南省抗癌协会食管癌专业委员会常委、河南省抗癌协会食管癌专业委员会青年委员会副主委。

食管癌是全球第七大最常见恶性肿瘤，年全球有57.2万食管癌新发病例和50.8万死亡病例[1]。食管癌患者在确诊时，近75%患者已发展为晚期或伴有远处转移。即使采用适当的治疗方法，食管癌的预后也很差，5年生存率低。由于食管特殊的解剖位置和生理功能，食管癌患者营养不良的发生率高，居所有恶性肿瘤第1位[2]。营养不良会降低食管癌患者的放化疗敏感性，增加不良反应，降低放化疗及手术的耐受度，进而降低疗效，增加死亡风险。而积极的营养治疗可以明显降低患者治疗期间体重下降发生率，缩短住院时间，改善生活质量，降低不良反应，提高治疗效果。因此，食管癌患者的营养状况及营养治疗越来越受到重视。1、食管癌患者的营养状况（1）食管癌患者营养不良的发生情况营养不良是指蛋白质、能量及其他营养物质的不足或过度，而在癌症患者中营养不良一般特指营养不足。在所有癌症类型中，食管癌患者营养不良发生率居首位，达到67％-85％，食管癌是发生体重减轻和营养不良风险最高的癌症类型[3,4]。在诊断时，有80%食管癌患者存在超过10％-15％的体重减轻[5]。（2）食管癌患者营养不良的发生机制食管癌患者易发生营养不良，有以下几方面原因：⑴由肿瘤的局部作用或机体对肿瘤组织坏死和缺氧的继发宿主反应，刺激白介素、肿瘤坏死因子-α、干扰素、造血生长因子和急性期蛋白的分泌，最终导致机体炎症反应的发生。这种由肿瘤引起的全身炎症反应导致机体能量消耗增加继而引起体重减轻导致营养不良[6]；⑵食管癌患者吞咽困难导致食物摄入减少，导致营养不良；⑶食管癌患者在确诊时绝大多数已发展为晚期或伴有远处转移，放化疗已成为治疗的主要手段。放化疗的细胞毒作用是其抗肿瘤的基础，但同时也干扰了正常细胞和DNA的复制，影响细胞代谢，易导致营养不良。接受放化疗的患者比接受手术的患者更容易营养不良[7]。（3）营养状况对食管癌患者的重要性对于癌症患者来说，营养不良不仅会降低放化疗的敏感性，还会增加治疗毒性，降低患者的生活质量，延长住院时间，并增加短期内再住院率。对于食管癌患者来说，改善营养状况可以提高患者生存预后。预后营养指数（PNI）被认为是通过血清白蛋白水平和外周淋巴细胞计数计算得出的营养和免疫学变量，它被认为反映了癌症患者的营养状况以及炎症状况。一项META分析显示，低预后营养指数评分与较差的总体生存和无复发生存显著相关，而与癌症特异性生存无关[8]。一项研究对97名先前接受过放化疗的食管癌患者进行营养状况评估并计算预后营养指数，结果显示基线NRS-评分影响预后的独立危险因素，在结束放化疗时预后营养指数大于45相较于小于45提高了2年生存。NRS评分和预后营养指数是预测放化疗后食管癌患者远期结局的简单而有用的标志物[9]。另一项研究也表明，术前NRS-评分结合C反应蛋白评分是胸食管鳞癌患者预后的危险因素，可作为预后指标[10]。营养状况也与食管癌患者治疗中发生不良反应相关。在接受明确放疗的食管癌患者中，BMI低于20kg/m2是形成食管瘘的危险因素。2、食管癌患者的营养支持治疗目前，国内外研究已证实营养干预对改善食管癌患者的营养状况，降低血液毒性和胃肠道反应以及改善治疗耐受性和免疫功能具有积极作用。一项研究表明，在同步放化疗期间使用精氨酸，谷氨酰胺和鱼油补充营养，患者严重血液毒性的发生率显著降低[11]。另一项研究表明，在食管癌患者进行同步放化疗期间，进行营养支持治疗组相较于未进行营养支持治疗组的并发症发生率明显降低；营养支持治疗可以对食管癌患者的营养状况和放化疗依从性产生积极影响；此外，营养支持治疗有助于降低住院时长和住院费用[12]。癌症患者对疾病的进展或预后会产生一定程度的焦虑或抑郁，改善营养状况可以适当减轻患者的焦虑和抑郁[13,14]。年欧洲营养学会明确指出了营养支持疗法在癌症患者的综合治疗中的重要作用。因此，营养支持疗法是癌症患者的最基本和必要的治疗方法，也是综合治疗的重要组成部分。（1）营养风险筛查可用于患者营养风险筛查的方法很多，包括营养风险筛查工具(NRS-)，患者主观整体评估（PG-SGA），主观整体评估(SGA)，简易营养评估(MNA)，营养不良通用筛查工具(MUST)，危重症营养风险评分等。NRS-、MUST和PG-SGA是最常见的筛查工具，每种工具都有其优势。但是，在进行营养风险筛查时还必须考虑特定时间段内的体重减轻、饮食摄入和厌食症。NRS-较适用于住院肿瘤患者的营养风险筛查。PG-SGA被美国营养师协会和中国抗癌协会推荐用于肿瘤患者营养状况评估的首选方法[15,16]。年中国恶性肿瘤患者营养治疗指南指出：现阶段应用最广泛的营养风险筛查工具为NRS-及PG-SGA（1类）。癌症患者的营养风险筛查和营养状况评估对于患者进行营养支持治疗至关重要。选择准确的营养风险筛查工具，并在病程中跟踪观测患者营养状况的改变，以实施特定的改善生活质量的策略。

（2）营养支持途径

食管癌患者营养支持治疗包括肠内和肠外两种方法。肠内营养主要是通过经口途径和外科干预的经管途径进行营养支持。肠外营养是将葡萄糖、脂肪乳、氨基酸以及微量元素等经配比后经过中心静脉途径进行营养支持。肠内营养更符合人体生理，有利于维持肠道黏膜细胞结构与功能完整性，并发症少且价格低廉，因此只要患者存在或部分存在胃肠道消化吸收功能，就应尽可能考虑肠内营养。肠内营养途径主要有口服和管饲。肠内营养途径的选择遵循四阶梯模式。口服营养补充（ONS）是以特殊医学用途食品经口服途径摄入，补充日常饮食的不足。大多数食管癌患者均伴有食管完全或不完全梗阻及吞咽障碍，单纯ONS往往不能满足全部的营养需求而需要进行管饲。管饲途径分为两大类，一是无创置管技术，主要是指经鼻途径放置导管，根据病情需要，导管远端可放置在胃、十二指肠或空肠中；二是有创置管技术，包括微创（内镜协助）和外科手术下各类造瘘技术。经鼻置管是最常用的肠内营养管饲途径，具有无创、简便、经济等优点，其缺点是可能导致鼻咽部刺激、溃疡形成、出血、导管脱出或堵塞、反流性肺炎等并发症。鼻饲管主要用于短期患者(＜4周)，如肠内营养时间需超过4周的患者，可以考虑行经皮内镜下胃造瘘术（PEG）或空肠造瘘术（PEJ）。PEG/PEJ创伤小，可置管数月至数年，满足长期营养的需求。部分食管癌患者，肿瘤堵塞管腔导致鼻饲管或PEG/PEJ无法安置时，可采取手术下胃或空肠造瘘[17]。食管癌患者普遍存在梗阻和吞咽困难。部分患者无法实施肠内营养或肠内营养无法完全满足正常人体需要，这时应该考虑肠内营养联合肠外营养或全肠外营养。肠外营养输注途径包括经外周静脉的肠外营养途径和经中心静脉的肠外营养途径。经外周静脉的肠外营养途径简便易行，缺点是输液渗透压不能过高，需反复穿刺，易发生静脉炎，故不宜长期使用。经外周静脉的肠外营养途径主要适应证：①短期肠外营养（＜2周）、营养液渗透压低于1,mOsm/kg·H2O；②中心静脉置管禁忌或不愿置管；③导管相关感染或有脓毒症。经中心静脉的肠外营养途径包括经颈内静脉、锁骨下静脉或上肢的外周静脉达上腔静脉，其主要适应证有：肠外营养超过2周、营养液渗透压高于1,mOsm/kg·H2O[18]。对于食管癌放化疗患者，营养治疗的途径不是一成不变的，应该根据患者的病情变化进行调整。当放化疗联合肠内营养治疗的患者出现放射性食管炎、放射性食管水肿、食管气管瘘等影响进食和肠内营养实施的时候，应该调整为部分或全肠外营养。对于吞咽严重梗阻的食管癌患者，可以在肠外营养的基础上行同步放化疗或腔内放疗以解除局部梗阻[19,20]。放化疗过程中随着肿瘤的消退，患者吞咽梗阻缓解后，可以由肠外营养逐渐过渡到肠内营养。肠内、肠外营养过渡一定要循序渐进，防止出现再喂养综合征[21]。（3）食管癌围手术期营养治疗营养治疗对于围手术期患者手术安全有重要作用。体重减轻、临床分期及R0切除率是影响患者5年无病生存期的三个重要因素。营养治疗方案因患者经口摄入能力及体重变化而制定。术前营养治疗推荐用于：严重营养不良（体重丢失≥20%）且能从手术获益的患者；中度营养不良(体重丢失10%-19%)也可能获益于营养治疗的患者；轻度营养不良不推荐人工营养的患者（体重丢失＜10%，60%能量需求可经口摄入，如食管粘膜早期病变患者）。术后营养治疗推荐用于：所有受益于术前营养治疗的患者；所有营养不良的患者；术后无法经口摄食的患者或术后1周经口摄食＜60%能量需求的患者。无明显人工营养需求的患者：体重丢失小于10%，60%能量需求可经口摄入，如内镜下食管黏膜切除术后患者[22]。（4）免疫营养治疗肠内免疫营养制剂是近几年在临床应用的一种改善患者免疫功能的方法，是指在标准肠内营养配方中加入谷氨酰胺、精氨酸、ω-3不饱和脂肪酸、核苷酸等具有免疫调节作用的营养素，这些免疫调节成分被人体吸收后能够刺激机体免疫细胞，提高机体免疫力。免疫营养可以通过调节免疫细胞表型和功能来增强免疫细胞的反应。通过调节免疫细胞的基因表达，免疫营养可以使机体更容易适应放化疗引起的全身性炎症和氧化应激。最近，肠内免疫营养治疗被应用于食管癌患者，并推荐用于治疗已进行放化疗导致炎症细胞因子显著减少和免疫细胞应答增强的患者[23]。国内外进行了多项食管癌患者在放化疗中行免疫营养支持治疗的研究。一项国外双盲临床试验研究了由精氨酸，ω-3脂肪酸，富含核苷酸的饮食组成的免疫营养对接受放化疗的头颈癌或食管癌患者的营养状况和功能能力的影响。进行免疫营养治疗的患者总体重显著增加，血浆抗氧化能力得到改善，营养不良患者的低白蛋白血症和营养风险指数有所改善。这项研究结果表明，免疫营养可以改善接受放化疗的头颈癌和食管癌患者的营养状况及功能[24]。一项国内研究发现,免疫营养制剂可降低食管癌患者化疗所致血液学毒性的发生率,并减轻其严重程度,提高肿瘤病人对化疗的耐受性[25]。围术期应用肠内免疫营养支持可减轻老年食管癌患者术后应激反应,改善机体细胞和体液免疫,明显缩短住院时间,减少并发症,有助于患者临床转归[26]。（5）肿瘤代谢（调节）疗法：营养素干预恶性肿瘤是一种代谢相关性疾病。由于肿瘤患者代谢水平的异常，负瘤状态的患者的营养治疗具有特殊性，除了提供营养素及能量外，还应该注重代谢调节作用。肿瘤代谢调节治疗包括化学药物干预，营养素干预及基因编辑干预。其中，通过营养素干预进行的肿瘤代谢疗法目前已在多个瘤种中开展了相关研究[27,28]。通过限糖、选择性缺失、替换和增补营养素等营养素干预方法进行的肿瘤代谢疗法是肿瘤治疗中的一个新方向，是肿瘤代谢与营养治疗的结合，是肿瘤代谢研究向临床转化的一个实证，将是肿瘤治疗中至关重要的一部分。食管癌患者易发生营养不良，其营养状况对患者的生存预后、生活质量与治疗相关不良反应的发生有显著影响。营养支持疗法与外科和药物治疗相结合，已被证明可以改善食管癌患者的营养状况、治疗耐受性、生活质量和长期结果。营养支持治疗应成为食管癌患者在治疗期间综合治疗中不可缺少的组成部分。近年来营养支持研究的重点是提供患者足够的热量，以防止体重减轻并增强治疗的耐受性。癌症患者新陈代谢异常导致其无法有效利用能量造成蛋白质和能量的负平衡，未来营养支持的研究可能更多

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