伊考替尼联合同步放疗与单纯放疗治疗老年不

要点：姑息性放射治疗(RT)通常被推荐给预后较差的老年食管鳞癌(ESCC)患者。因此，需要一种新的联合治疗方法。

目的：评价放疗联合伊考替尼与单纯放疗治疗老年食管癌的疗效和毒副反应。

设计、设置和参与者：这项随机、多中心、开放标签的II期临床试验在中国进行，登记时间为年1月1日至年10月31日。临床分期为T2~T4、N0/1、M0/1a、年龄在70岁以上、不能切除(因合并症、T4疾病、不能切除淋巴结或拒绝手术)的食管癌患者被随机分成1：1组，分别接受放疗加伊考替尼或单纯放疗。两组放疗剂量均为60Gy，分30次进行，放疗加伊考替尼组每日3次，剂量为mg。最后一次随访于年6月30日完成，数据分析时间为年7月1日至9月30日。

干预措施：患者被随机分成两组，一组接受RT加伊考替尼治疗，另一组仅接受RT治疗。

主要结果和指标：主要终点是总生存期(OS)。评估与治疗相关的毒性效应。用免疫组织化学方法分析表皮生长因子受体(EGFR)的表达情况。

结果：共有名患者(中位年龄76岁[范围70-91岁]；76名男性[59.8%])进入生存分析。放疗组与单纯放疗组的中位OS分别为24.0(95%CI，22.2~25.8)个月和16.3(95%CI，13.8~18.8)个月(风险比0.53；95%CI，0.33~0.87；P=.)。在3级或4级不良事件中没有观察到差异。在RT加伊考替尼治疗组中，EGFR过表达患者的中位总生存期(未达16.3个月[范围为2.6-45.1个月]；P=?为0.03)明显好于对照组(P0.05)。

结论和相关性：在这项随机临床试验中，与单纯放疗相比，伊考替尼联合放疗对老年ESCC患者有良好的耐受性和改善的OS。EGFR过表达的患者从接受RT的伊考替尼中获益更多。

试验注册：ClinicalTrials.gov标识：NCT。

介绍

同步放化疗(CCRT)仍是治疗食管鳞状细胞癌(ESCC)的标准治疗方法。但对老年患者来说，其可行性和有效性正在受到挑战。严重急性毒性反应比较常见，如3/4级血液学毒性、食管炎、肺炎等。在回顾性分析中，只有33.3%的老年患者完成了化疗，68.3%的非老年患者完成了化疗。在75岁以上接受CCRT治疗的患者中，有18%怀疑与治疗相关的死亡，即使在必要时化疗和放疗(RT)都减少了。同步放化疗在生存方面不优于单纯放疗。姑息性放疗一般推荐给老年患者，但生存率有限。

表皮生长因子受体(EGFR)在30%至70%的患者中过度表达它与预后不良和对常规治疗的不良反应有关。几项三期研究试图将抗EGFR单克隆抗体(西妥昔单抗)和食管癌放化疗结合起来，但没有成功。在SCOPE1试验中报告总体生存率(OS)受损，可能部分是因为额外的毒性效应。因此，在提供联合治疗时，特别是在老年患者中，应仔细评估耐受性和毒性。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)有助于破坏细胞生长途径，使细胞对放疗更敏感。伊可替尼是一种口服EGFRTKI，具有明显抑制含有高水平EGFR的人表皮样鳞状癌A细胞系增殖的作用。Wang等人评价了伊考替尼治疗EGFR过表达晚期ESCC的可行性。EGFR抑制剂和放疗联合应用对不耐受CCRT的ESCC患者也有一定的疗效和安全性。厄洛替尼加RT的试验研究表明，两年生存率为44.4%，具有合理的安全性。

因此，我们启动了一项随机、多中心、开放标签的II期临床试验，以研究在老年ESCC患者中，伊可替尼联合并同步RT是否优于单独RT。

方法

实验设计

本随机、多中心、开放标签、II期临医院、医院医院进行。试验方案（补编1）经各参与中心机构审查委员会和独立伦理委员会批准。所有患者均提供书面知情同意书。患者的记录在分析前被匿名并且隐藏身份。这项研究遵循了综合报告审判标准(CONSORT)报告准则。

适用患者

符合条件的患者包括组织学证实的不可切除或医学上不能手术的根据年国际癌症联合会TNM分期系统ESCC临床分期为T2至24、N0/1、M0/1a，和由于并发症或者病人自己的选择不适合同步放化疗的。

其他资格标准包括70岁或70岁以上；东部合作肿瘤组(ECOG)表现状态2分及以下；足够的肾脏、肝脏和骨髓储备；以及足够的营养摄入。

不合格标准包括其他肿瘤病史、气管食管瘘、转移性疾病、导致无法吞咽伊可替尼的严重吞咽困难、先前的全身治疗或胸部辐射，以及可能损害拟议治疗的重大医疗或精神疾病。

随机化和掩蔽

符合条件的患者随机按1：1的比例接受RT加伊可替尼或RT，并按T期(T2vsT3vsT4)、N期(N0vsN+)和ECOG表现状态(0或1vs2)。采用最小化法保证分层平衡。使用随机数表法进行集中随机化。病人、学习人员和赞助人暴露在治疗任务中。

基线特征评估

评估年龄，性别，ECOG表现评分，肿瘤分期，部位，长度，体重减轻，吞咽困难。使用Atkinson量表评估吞咽困难的程度（分数从0到4不等，较高的分数表明吞咽困难更大）。

治疗时间表

两组均采用常规分数、三维共形技术或强度调制RT的高能线性加速器进行放疗。大体肿瘤体积被定义为原发肿瘤和任何肿大的区域淋巴结。临床目标体积包括大体肿瘤体积加上沿食管长度上下5cm扩张和1cm桡骨扩张以及锁骨上和纵隔淋巴结区域。大体肿瘤体积计划接受60Gy(30个分数，每分数2Gy)和40Gy到临床目标体积(20个分数，每分数2Gy)。

伊可替尼口服mg剂量，与RT同时每天3次。治疗不会中断，除非因为过度的毒性作用、疾病进展或病人的要求而停止。

剂量调整

根据放射治疗肿瘤组发病率评分标准对急性和晚期辐射毒性进行评分。辐照为3级或更高毒性时中断。当毒性恢复到2级或更低时，重新开始放射治疗。对于3级或更高的毒性，伊可替尼需要停用一周。中断被允许长达2周。当毒性达到2级或更低时，从口服全剂量伊可替尼重新启动。

EGFR表达评估

在中央实验室使用免疫组织化学分析评估EGFR的表达水平，并由2名病理学家独立评分，对临床信息一无所知的情况下他们使用以下4层评分方案：0，无染色；1，微弱的细胞质或/和膜反应性；2，中度的细胞质和/或膜反应性；3，在至少10%的肿瘤细胞中具有强烈的细胞质和/或膜反应性。如果他们不能达成一致，第三位病理学家帮助他们得分。评分为3分的肿瘤被解释为高表达(EGFR过表达)；其他肿瘤被解释为低EGFR表达。

评估和跟进

所有患者在治疗过程中每周住院并评估，如果临床上有提示，则更频繁。每周进行一次病史和体格检查，包括完整的血细胞计数，每2周重复血清化学进行毒性评估。治疗毒性由通用毒性标准4.0版评估，并根据治疗过程中获得的最差分数记录。

在RT完成后2个月确定原发肿瘤的反应。患者计划进行颈胸腹部计算机断层扫描和食管胃十二指肠镜检查。在头两年定期进行3个月的随访，每6个月进行3年，然后每年进行一次。只要怀疑疾病发生进展就进行评估。食管复发经组织学或细胞学证实。治疗失败被定义为有任何局部或区域复发或远处转移的迹象。

结果

主要终点为OS，定义为从小组分配之日起至死亡之日或最后一次随访（年6月30日)。次要终点包括无进展生存(PFS)和治疗毒性。无进展生存期是从随机化到疾病进展、死亡或最后一次随访的日期。

统计分析

数据分析时间为年7月1日至9月30日。样本大小是根据Lakatos的方法估计的。本试验的目的是具有80%的能力来检测20%的2年生存率改善（从30%到50%），同时在并发RT中添加伊可替尼，假设应计时间为1年，至少2年随访，5%缺失数据。该试验需要招募名患者（对照组63名，联合治疗组64名），80%的力量来检测2年生存率的改善。

所有统计分析均采用SPSS，20.0版本(SPSSInc)。对拟治疗人群的疗效和毒性进行了评价。χ2试验用于评估患者特征和毒性的差异。生存分析采用Kaplan-Meier法。我们对意向治疗人群OS进行了分层对数秩比较。采用Cox比例危险模型进行单因素和多因素分析，探讨关于生存的预后因素(TKI治疗、性别、年龄、T期、N期、ECOG表现状况、肿瘤位置和肿瘤长度）。所有统计分析均采用双面P0.05进行来表示意义。

结果

病人特征

在年1月1日至年10月31日期间，连续名新诊断为ESCC的患者被纳入试验；63名患者被随机接受RT，64名患者被随机分为RT加伊可替尼（图1）。表1列出了详细的人口和基线特征。中位年龄76岁（范围70-91岁），男性76例（59.8%），女性51例（40.2%）。共有90名患者（70.9%）被认为营养不良(体重减轻体重的10%）。临床分期分布如下：II期，65（51.2%）；III期，55（43.3%）；IVA期，7（5.5%）。两个治疗组之间无统计学差异。

治疗依从性

完成每项协议治疗的患者数量相似(RT组57例[90.5%]，RT加伊可替尼组58例[90.6])。在RT组的9例患者（14.3%）和RT加伊可替尼组的10例患者（15.6%）经历了RT的临时中断，中间中断4天（范围3-6天）。与RT加伊可替尼组5例(7.8%）相比，在RT组中4例（6.3%)由于3级辐射肺炎而接受的辐射剂量小于60Gy。在RT组中，1例（1.6%）发生了4级放射性食管炎的RT终止。一名患者（1.6%）在4周后因吞咽问题和肝功能损害而停用伊可替尼。

与治疗有关的毒性

治疗相关毒性作用发生率见表2。大多数不良事件在严重程度上被描述为轻度至中度。两组最常见的毒性效应为放射性食管炎（例[88.2%])、中性粒细胞减少(69例[54.3%])和放射性肺炎(63例[49.6%]），无显着性差异。在RT加伊可替尼组肿的17例（26.6%）vsRT组中的14例（22.2%）观察到3级或4级毒性作用(P=50)。RT加伊可替尼组（13例1级[20.3%]、11例2级[17.2%]、1例3级[1.6%]和0例4）与RT组（10例1级[15.9%]、13例2级[20.6%]、0例3级和4级）的放射性肺炎无显著性差异(P=0.83)；然而，RT组有1例死于5级放射性肺炎。患者在RT加伊可替尼组出现较高级别的皮疹(P=0.01)。适当地减少剂量和支持性护理能使毒性作用得到很好的控制。

生存分析

所有患者的中位随访时间为42.8个月(四分位数范围，42.1-43.6个月。RT加伊可替尼组总的反应率为84.4%，RT组为60.3%。与RT对应组(危险比为0.53；95%CI，0.33-0.87；P=0..图2A)相比，RT加伊可替尼组患者的生存率明显提高。中位OS为24.0(95%CI，22.2-25.8)个

月，16.3(95%CI，13.8-18.8)个月，2年OS为43.7%(95%CI，29.2%-65.4%)，29.6%(95%CI，19.4%-49.1%)。中期PFS为22.7(95%CI，18.3-27.1)个月，RT组为14.3(95%CI，10.7-17.9)个月(图2B)。在RT加伊可替尼组中，PFS明显延长(危险比0.58；95%CI，0.37-0.92；P=0.02)。

在所有被检查的亚组中，添加到RT中的伊可替尼的生存效益是明显的（图3）。通过单因素和多因素分析，伊可替尼的使用是一个独立的预后因素。

EGFR蛋白的表达

在随后的分析中，我们免疫组化检测61例患者(48.0%)肿瘤组织中EGFR蛋白的表达，包括32名（50%）来自RT加伊可替尼组的和29名（46%）来自RT组的。结果分析：在RT加伊可替尼组的5、6、14和7号患者以及RT组的11、2、15和1号患者中分别观察到EGFR表达（-）、（+）、（++）、（+++）。在RT加伊可替尼组中，EGFR过表达组没有观察到中位OS，EGFR低表达组（P=0.03）的中位OS为16.3个月（范围是2.6-45.1个月）。在RT组中，EGFR低表达组的中位OS为16.2个月（范围是2.6-45.1个月），1名EGFR过表达的患者在疾病没有进展的情况下存活了32.3个月。

失败的模式

初级失效的粗模式见补充2中的e表3。RT组26例（40.6%）与RT组41例(65.1。局部或局部复发的发生率在RT加伊可替尼组（26例[40.6%]）明显低于RT组（38例[60.3%]）(P=0.03)。在RT中加入伊可替尼可降低远处转移率(分别为6.3%和15.9%；P=0.08)。但这一发现没有统计学意义。

讨论

由于身体功能生理储备减少和高度流行的共患病，老年患者对CCRT的耐受性较差，并且出现毒性作用的风险增加。因此，姑息性RT已被普遍推荐。现代癌症治疗方法侧重于包括靶向治疗和RT的联合策略。本试验的基本假设是，伊可替尼与RT同时使用将促进局部和区域效应，并减少远处转移。

我们的试验发现，与单独接受RT的患者相比，同时接受伊可替尼的患者OS和PFS明显更长。OS的优势贯穿存在于所有子组中。现有数据表明，这种结合不仅导致较少的局部和区域复发，而且在2年内也减少了远处转移。

很少有研究报道RT+EGFRTKIs在老年食管癌患者中的应用。徐和他的同事报告了吉非替尼联合RT治疗老年患者的情况。他们的结果显示中位OS为14.0个月，20例患者中有5例出现严重的毒性作用。在一项初步研究中，评估同时使用厄洛替尼和RT治疗不耐受化疗的ESCC患者的疗效，中位OS为21.1个月，与我们的实验组相似。与我们的结果不一致，RTOG试验未能证明添加EGFR抑制剂对CCRT的优越性。我们认为，这一负面结果可能部分是由于CCRT和西妥昔单抗强化治疗引起的毒性发生率较高。此外，与我们的研究不同，RTOG将鳞状细胞癌和腺癌混合的患者纳入研究，这可能会削弱西妥昔单抗的益处。

在我们的试验中，RT组的中位生存期和2年生存率高于RTOG85-01的RT-单独臂（16.3对8.9个月，29.6%对10%）。这一发现可能部分是由于现代技术的进步和在辐射管理方面的更多经验。我们倾向于在RT中添加伊可替尼的结果并不取决于对照组的恶化数据。

在局部晚期食管癌中，ARTDECO研究探索了与卡铂和紫杉醇同时进行的明确放射治疗，并显示了ESCC的3年局部无进展间隔为77%，3年OS率为40%。这些患者的中位年龄为70岁。这些发现提示CCRT在老年患者中的安全性和耐受性。然而，在我们的研究中，登记的患者比ArtDeco试验的年龄大。在本研究中，70%以上的患者营养不良。这些差异可能导致CCRT公差的差异。

我们的研究表明，这种联合治疗在ESCC患者中普遍耐受性良好。与伊可替尼和RT相关的毒性作用没有重叠。除轻度皮疹和腹泻外，加用伊可替尼不会增加其他毒性反应。在本试验中观察到的伊可替尼的安全性与先前EGFRTKIs治疗食管癌的安全性一致。与历史数据相似，最常见的辐射毒性效应是食管炎和肺炎。在我们的试验中观察到了少数3级或4级血液学毒性病例。然而，在CCRT治疗的患者中，3级或4级血液学毒性作用已被普遍报道。放射性肺炎患者在RT加伊可替尼组和RT组中无明显差异。这一结论与以前的报告一致。因此，伊可替尼与RT的结合比CCRT具有更好的毒性特征。

先前的一项研究已经评估了伊可替尼在EGFR过表达的晚期ESCC患者中的可行性。EGFR过表达肿瘤患者的应答率较高(17.6%对0%，P=0.34)。此外，所有对伊可替尼有反应的患者均显示EGFR过表达。另一项研究表明，EGFR扩增似乎确定了食管癌患者的一个亚组，他们可能受益于吉非替尼。很少有研究评估EGFR表达与EGFRTKIs联合RT生存参数之间的关系。我们的研究发现，在RT加伊可替尼组中，EGFR过表达的患者有明显更好的OS(未达到16.3个月，P=0.03)。此外，EGFR的表达可以帮助识别可以受益于EGFRTKIs和RT结合的患者。

局限性

我们的研究有一些局限性。仅从61例患者中获得肿瘤组织进行EGFR表达评估。在有限的样本量下进行EGFR表达分析，我们没有将EGFR状态作为资格标准的一部分。我们分析了大约2年的中位随访数据。长期随访是必要的，以评估毒性作用和疗效。伊可替尼目前不在中国境外。

结论

本研究的结果表明，与伊可替尼和RT同时治疗是良好的耐受性，并倾向于提高老年ESCC患者的生存率。EGFR过表达的患者似乎更多地受益于伊可替尼与RT联合应用。进一步确定伊可替尼与RT的疗效的第三阶段试验即将进行。

转载请注明：http://www.lzegh.com/jbbk/12002.html