饮食对自闭症的影响研究进展

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自闭症(autism或autisticdisorder)又称孤独症,是生物性障碍类疾病,可导致严重的社会交往行为变化,主要表现为社交障碍、沟通困难、重复和刻板行为以及言语发育迟缓.

阿斯伯格综合征(Aspergersyndrome)、童年瓦解性障碍(childhooddisintegrativedisorder)和其他待分类的广泛发育障碍(pervasivedevelopmentaldisordernototherwisespecified,PDD-NOS)等与自闭症或经典自闭症谱系障碍统称为自闭症谱系障碍(autismspectrumdisorder,ASD).

各国报道的ASD患病比例不同,英国约为1.57%,在韩国高达2.64%,且患病人数逐年明显增加,据美国疾病控制与预防中心统计,截止到年,美国6~17岁的孩子中,每50个孩子中就有1个患有ASD,并且男性患病比例是女性的4~5倍.

我国缺乏相关流行病学调查结果,据估计约1%的儿童患ASD.随着发病率的持续升高,ASD已经成为精神类致残的首要疾病,给家庭和社会造成了巨大的社会和经济负担.

然而,ASD的病因尚未确定,也缺乏有效的治疗手段.

近年来的研究表明,ASD与饮食关系密切.

饮食影响肠道微生物的数量和构成,而肠道微生物直接影响肠脑,通过对肠脑到头脑的干预或将成为当前最安全和最基本的ASD治疗方法之一.

本文将对ASD和饮食相关致病因素和相应的治疗方法进行综述,以期为医疗及科研人员和ASD患者家庭提供参考.

1饮食习惯与自闭症

由于ASD患者对感官刺激异常敏感,导致患者普遍挑食,据估计有超过90%的ASD儿童存在饮食问题.

ASD童通常只吃五六种食物,普遍拒绝各种水果、蔬菜和蛋白质,更偏爱零食和高脂肪、高碳水化合物类及加工食品.

ASD儿童的营养物质摄入水平和骨密度比正常儿童显著降低,且缺乏维生素、微量元素、必需氨基酸以及必需脂肪酸等.

挑食还导致ASD儿童缺乏纤维素,容易引起胃肠道功能紊乱,特别是便秘.

此外,典型的西方化饮食习惯也可能促进ASD的发生.

需要指出的是,零食或加工食品中的防腐剂、保鲜剂、香味剂、抗氧化剂等都属于儿童不宜的添加物.

母亲的饮食习惯也会影响孩子的饮食习惯.

ASD发病的高风险时间是出生前、期间或出生后不久.

在孩子生长发育的关键时期,对外界环境更敏感,各种影响因素都可能对孩子的大脑和神经发育造成影响.

研究发现,母亲孕期食用含可卡因和酒精的食物会提高孩子患病风险.

母亲在围产期摄入高脂肪、高糖饮食会对后代的中枢奖赏系统的发育产生不良影响,使后代更偏向高脂、高糖的垃圾食品.而在孕前和孕早期补充叶酸能降低后代患ASD的风险.

此外,母亲对孩子的喂养习惯也会影响孩子的健康,过多的食用方便食品和加工食品,为迎合孩子的喜好过多提供高糖高脂等美味食物都会对孩子产生不利影响.

因此,要改变ASD儿童的饮食习惯,降低后代患ASD的风险,孕妇更有必要注意自己的饮食习惯和喂养习惯,在孩子出生后也要时刻注意培养孩子良好的饮食习惯.

2营养物质与自闭症

食物中的营养物质对维持人体正常的生理和心理健康至关重要.

临床研究发现,缺乏维生素和矿物质等多种营养物质会导致心理和行为发生改变,例如,B族维生素和微量元素对脑组织健康和记忆等至关重要,营养物质缺乏可能对大脑的正常工作产生影响.

ASD的发生可能正是由于营养物质的异常引起的.

营养物质已经超越了营养作用,良好的营养能降低婴儿的出生缺陷.

ASD儿童维生素和微量元素的缺乏程度与ASD严重程度相关.补充维生素和微量元素,ASD患儿睡眠情况和肠道症状明显好转.

口服维生素和微量元素3个月后,ASD儿童的甲基化水平、谷胱甘肽、氧化水平、硫酸盐化水平、三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-adeninedinucleotid,NADH)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADPH)等都明显升高,并且多动和发脾气等行为与安慰剂组相比明显减少.

ASD患者服用维生素B6和镁后,ASD儿童的症状得到改善,警觉性有所提高,消极、自残、刻板的行为明显减少.注射甲基维生素B12能明显改善ASD患者的社会交往行为、语言能力和其他行为问题.

缺乏必需脂肪酸的典型西方饮食可能促进精神疾患的发生.Omega-3不饱和脂肪酸对中枢神经系统的发育和正常功能具有重要作用,而ASD患者体内大多缺乏不饱和脂肪酸,并且给ASD患者服用Omega-3不饱和脂肪酸6周后,ASD儿童在刻板、多动和不当言论等方面表现良好,干预12周,ASD儿童的多动行为明显减少.

然而,也有研究表明大剂量的补充Omega-3不饱和脂肪酸效果并不理想.

其他营养补充剂,如谷氨酸盐(glutamine)、低聚糖(prebioticoligosaccharides)以及L-精氨酸(L-arginine)、左旋肌肽(L-carnosine)、抗坏血酸(ascorbicacid,维生素C)等对ASD症状也有改善作用.

3食物代谢与自闭症

ASD儿童的营养状况除受食物中营养物质的影响,还受食物在胃肠道中的代谢影响.

9%~91%的ASD儿童有胃肠道疾病症状,包括小肠结肠炎、胃炎、食管炎、肠道通透性增加、双糖酶活性不足等,另有约1/2伴有腹泻和便秘.

胃肠道异常将导致ASD儿童对营养物质消化和吸收受到影响.

有36.7%的ASD儿童肠道通透性增加(gutleakage,肠漏),使毒性物质易透过肠道进入血液系统,再透过血脑屏障影响大脑发育.

ASD儿童氧化应激水平升高,能量运输能力下降、硫酸盐化作用和解毒能力降低;血液中生物素、谷胱甘肽、红细胞活性腺苷甲硫氨酸、血尿苷、血ATP、红细胞NADH、红细胞NADPH、血硫酸盐以及血色氨酸等明显降低,而氧化应激生物标记物和血谷氨酸水平显著升高.

此外,粪便中的多种短链脂肪酸和氨的含量也显著升高.

综合来看,饮食可能通过蛋白质和氨基酸代谢、能量代谢、脂肪酸代谢、氧化还原/甲基化等代谢通路以及肠道微生物对ASD产生影响(图1).

图1(网络版彩色)饮食对ASD的影响.5-HT:五羟色胺;GSH/GSSH:还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽;SAM/SAH:S-腺苷甲硫胺酸/S-腺苷;ROS:活性氧;SCFA:短链脂肪酸;DHA:二十二碳六烯酸;EPA:二十碳五烯酸;DA:多巴胺;GABA:?-氨基丁酸Figure1(Coloronline)DietinfluenceASD.5-HT:serotonin;GSH/GSSH:reducedglutathione/oxidizedglutathione;SAM/SAH:S-adenosylmethionine/S-adenosylhomocysteine;ROS:reactiveoxygenspecies;SCFA:short-chainfattyacid;DHA:docosahexaenoicacid;EPA:eicosapentaenoicacid;DA:dopamine;GABA:?-aminobutyricacid

3.1蛋白质和氨基酸代谢与自闭症谷蛋白(gluten)和酪蛋白(casein)在体内的代谢过程中会引起ASD儿童大脑异常.无麸质/无酪蛋白饮食(gluten-free/casein-freediet,GF/CF)可改善ASD症状[51~53],有效率可达51%.这种疗法虽广为流传,但具体作用机制仍不是很清楚.其中,阿片样物质过量理论(opioid-excesstheory)认为摄入谷蛋白和酪蛋白在儿童体内会被分解成谷啡肽(gluteo-morphins)和b酪啡肽(beta-casomorphins)2种具有神经毒性的阿片样物质-外啡肽(exorphins),通过“肠漏”状态的肠道后进入大脑,干扰大脑的正常工作,引起行为和大脑发育异常.然而,在严格的实验条件下,其有效性和安全性仍显不足大脑中的多种神经递质都与食物中的氨基酸代谢密切相关.色氨酸(tryptophan)是五羟色胺(serotonin;5-Hydroxytryptamine,5-HT)、喹啉酸(quinolinicacid,QA)和犬尿酸(kynurenicacid,KA)的前体物质.5-HT的水平能影响睡眠障碍和情感障碍等ASD症状.ASD儿童的5-HT合成能力与正常儿童相比有明显差异,且30%~40%的ASD儿童外周血5-HT明显升高.体内增多的5-HT未被及时有效地代谢掉,会引起对社会交往行为具有重要作用的下丘脑室旁核内催产素的降低和杏仁核内中降血钙素相关基因多肽的增加,可能导致ASD.ASD患者大脑中的5-HT转运绑定低于对照组,而多巴胺转运绑定高于对照组.此外,ASD患者体内的5-HT的衍生物-褪黑素(melatonin)含量也低于对照组.约有99%的色氨酸是通过犬尿氨酸途径(kynureninepathway)进行再加工的.喹啉酸和犬尿酸能影响免疫系统的活性和线粒体功能.喹啉酸是构成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的前体,NAD+是线粒体中重要的能量载体,是NADH的前体.研究发现,ASD儿童色氨酸代谢明显减少,产生的NADH也随之减少.脑中NADH的减少会影响线粒体的能量代谢,从而影响神经细胞的发育,轴突的生长以及神经的可塑性.半胱氨酸(cysteine)在体内可代谢产生硫酸盐(sulfate),参与解毒、儿茶酚胺的失活和合成脑组织、黏蛋白的硫酸盐化等多种代谢途径.血液中神经递质、类固醇、黏多糖、酚类、氨基酸和多肽等物质都与硫酸盐代谢有关,通常ASD儿童血液中的硫酸盐含量较正常人低,而ASD患者的尿液硫酸盐、亚硫酸盐、硫代硫酸盐比正常人高,硫氰酸盐的含量却比正常人低.可能大量的硫酸盐随尿液排除体外,导致ASD儿童血液中硫酸盐含量较正常人低.谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸等可结合为具有抗氧化和解毒作用的,含有巯基活性基团的还原型谷胱甘肽(reducedglutathione,GSH),GSH脱巯基后可生成氧化型谷胱甘肽(oxidizedglutathione,GSSG).缺乏GSH会减弱机体的抗氧化能力,造成机体损伤,GSH/GSSG的比例决定了体内氧化还原状态,对自由基的清除、氧化还原状态的平衡、蛋白质氧化还原状态的维持、酶活性和细胞膜完整性的保持、信号转导、解毒以及细胞的分化和凋亡具有重要作用.研究发现,甲基代谢和叶酸代谢过程能影响GSH/GSSG的比例,并且大多数ASD儿童体内GSH的量偏低,而GSSG偏高,GSH/GSSG的比例明显降低3.2氧化还原/甲基化(redox/methylation)与自闭症食物中充足的叶酸、甲硫氨酸和半胱氨酸有助于维持身体正常的氧化还原状态.甲硫氨酸(methionine,蛋氨酸)是必需氨基酸,S-腺苷甲硫胺酸(S-adenosylmethionine,SAM)是甲基供体,脱去甲基后可生成S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine,SAH),继续代谢可生成同型半胱氨酸(homocysteine)和腺苷(adenosine).半胱氨酸是通过依赖叶酸的甲基化循环途径由同型半胱氨酸分解产生的.在体内,GSH是通过甲硫氨酸转硫基途径合成,半胱氨酸是GSH合成的限制氨基酸,因此,GSH的合成需要足够的叶酸、蛋氨酸和SAM提供的半胱氨酸.SAM和GSH具有协同作用,它们之间相互影响决定了体内的氧化还原水平,而体内氧化还原失去平衡可能导致ASD.可能的影响机制是体内氧化和抗氧化的失衡会引起活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)的产生,ROS在体内积累会对DNA、RNA、蛋白质、脂质、碳水化合物等产生化学修饰和功能改变,从而导致细胞功能出现障碍.GSH相关的酶(谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶)能帮助机体清除ROS,因此,通过改变ASD患者体内的氧化还原状态可能有助于ASD的好转.ASD患者体内的氧化水平要高于正常人,而甲基化活动则明显比正常人少,SAM/SAH的比例作为甲基化能力的指标,在ASD患儿体内,SAM和SAM/SAH比率都显著降低,可引起DNA、RNA、蛋白质和磷脂的低甲基化(hypomethylation),导致基因和蛋白表达下降,从而降低酶的活性和减少膜磷脂成分,影响细胞的正常功能.ASD的氧化还原甲基化假说(redox/methylationhypothesis)认为儿童体内氧化应激反应异常,导致异常的甲基化引起ASD.不仅ASD儿童,他们的父母也存在类似的甲基化能力和依赖GSH的抗氧化和解毒能力代谢异常.3.3能量代谢与自闭症

大脑是人体消耗能量最多的器官,特别是大脑发育过程需要大量能量,ASD儿童更倾向于脂肪、淀粉类高热量的食物,推测可能正是ASD儿童体内的能量代谢出现了问题.如前所述,ASD儿童的NAD+和NADPH等参与线粒体能量代谢的物质明显减少,缺乏能量供给的大脑可能促使ASD儿童选择高能量的食物.

此外,ASD患者血清中肉毒碱(carnitine)和丙酮酸(pyruvicacid)的含量明显降低,而丙氨酸和氨的量明显升高.

肉毒碱能将长链脂肪酸送入线粒体参与能量代谢,而丙酮酸是能量代谢过程中的中间产物,在无氧环境下可通过无氧呼吸过程产生很少的能量并生成乳酸.

通过磁共振波谱(magneticresonancespectrum,MRS)分析对ASD儿童进行检测发现,他们血液中乳酸明显增加,而脑中的N-乙酰-天冬氨酸(N-acetyl-asparate,NAA)含量明显降低.

上述结果表明,ASD儿童体内的能量代谢异常,能量供给不足,还有可能缺氧,导致脑中神经代谢出现紊乱并损伤神经系统.

3.4脂肪酸代谢与自闭症

孩子出生前和出生后的大脑发育过程需要大量的不饱和脂肪酸,脂肪酸代谢异常或不足将影响大脑发育,增加患ASD的风险,而ASD患者体内确实缺乏Omega-3不饱和脂肪酸.

此外,向大鼠(Rattusnorvegicus)体内注射丙酸,能引起社会行为障碍等自闭症样(autismlike)异常行为,用乙酸钠等其他类型的短链脂肪酸也可引起类似的异常行为.

丙酸(propionicacid,PPA)是一种由肠道微生物代谢产生的短链脂肪酸,常被用作食物防腐剂.

4食物不耐受/过敏与自闭症

食物中的某些成分可能引起食物不耐受或过敏.减少或杜绝某些食物能减轻ASD患者的某些症状,因此,ASD儿童对某些食物成分不耐受或过敏可能影响了大脑发育导致ASD.

有研究发现,对伴有胃肠功能紊乱的ASD患者禁食敏感食物4和14周后能有效改善ASD症状,但长期效果不明显.

此外,ASD儿童体内存在免疫功能异常或过敏反应,他们的免疫球蛋白抗体IgG,IgE和IgA水平普遍偏高.

约有60%的ASD患者伴有一定程度的免疫异常症状,约有46%的ASD患儿的家庭成员中有2名以上曾经患有自体免疫性疾病,患病人数越多则儿童患ASD的风险也越高.

有意思的是,精神分裂症、抑郁症和强迫症等也都与自体免疫相关,因而推论,ASD也可能是一种自体免疫性疾病.

ASD还与免疫因子和神经肽,如精氨酸加压素(argininevasopressin)等相关.

ASD儿童血浆中细胞转化生长因子?1(transforminggrowthfactor?1,TGF?1)和白介素23(interleukin23,IL-23)比对照组明显减少,并且TGF-?1,IL-23和IL-17(interleukin17)的含量与ASD的严重程度负相关.

ASD儿童血液中热休克蛋白(heatshockprotein70,HSP70)、细胞转化生长因子?2(transforminggrowthfactor?2,TGF-?2)、半胱天冬酶7(caspase7)以及肿瘤坏死因子?(INF-?)比对照组明显升高.

此外,ASD儿童体内免疫球蛋白IgG4显著高于对照组,推测可能ASD儿童体内存在慢性应激.

“卫生假说”(hygienehypothesis)认为,太干净的环境对人体健康不一定有好处,容易使儿童远离微生物和寄生虫,处于免疫系统发育过程中的儿童缺少了微生物和寄生虫的刺激,导致免疫系统异常,引起过敏和哮喘等免疫系统疾病.

ASD与过敏和哮喘具有相近的发病趋势、性别偏好和城乡差异,并且都跟免疫密切相关.

可能的机制是,ASD儿童生活的环境太过干净,减少了他们被微生物“接种”的机会,导致免疫系统发育异常,异常的免疫系统能影响大脑发育,从而影响ASD儿童的行为、语言和社会交往.

然而,现在这方面的研究才刚起步,未来有可能通过让ASD儿童多接触点“脏东西”,或者通过免疫刺激来促进免疫系统的发育,有望为ASD的治疗提供新的方向.

5食品添加剂和生物异源物质与自闭症

食品添加剂可能增加ASD的风险.人工色素、防腐剂等常用的食品添加剂对儿童的大脑发育有不利影响,食品中的色素或苯甲酸钠等能导致儿童多动症.

调查显示,~年,美国6~21岁的人群中,患有ASD的比例升高了91%,而其罪魁祸首可能是一种人工甜味剂——果葡糖浆(highfructosecornsyrup,HFCS),过多的果葡糖浆摄入会导致锌、钙、铜和磷等微量元素的摄入失衡.

最近的研究显示,食品乳化剂(dietaryemulsifiers)能通过影响肠道微生物引起结肠炎和代谢综合征.

杀虫剂、农药、添加剂和防腐剂等食物中常见的生物异源物质(xenobiotics)会对人体产生伤害.

随着环境污染、食物和饮水中可能残留砷、铅、汞、镉、锑和锰等重金属,这些重金属会对人的神经系统产生毒害,重金属和生物异源物质能引起人体代谢异常[7,97~99].

铅和汞这2种环境中常见的重金属在ASD儿童体内的含量显著高于对照组,ASD儿童血液和尿液中重金属含量更高.

此外,麻疹、腮腺炎和风疹(measles-mumps-rubella,MMR)三联疫苗注射及疫苗中含有的防腐剂硫柳汞(thimerosal)可能导致ASD.

正常情况下,人体能将汞转变为无毒的乙基汞(ethylmercury)排出体外,而一些肠道微生物能将汞转变为有神经毒性的甲基汞,可引起脑萎缩,破坏神经系统.

用抗生素清除大鼠肠道中的微生物后,组织中汞的含量会增加,并且甲基汞的比例也明显增加,表明肠道微生物能将本身无毒的物质转化为有毒的物质.也有研究发现接种疫苗并不能增加患ASD的风险.

虽然仍未有定论,世界卫生组织也已不再鼓励在疫苗中使用硫柳汞作为防腐剂,然而,以往的研究并没有将肠道微生物的代谢考虑进去,为谨慎起见,有必要继续对硫柳汞的安全性进行评估.

6肠道微生物与自闭症

6.1肠道微生物与肠脑

肠道里的神经细胞数量比脊髓里的还多,与大脑的神经细胞数量相当,并且细胞类型、神经递质及感受器都与大脑极其相似,肠道也被称为人的“第二大脑”或“肠脑”.

肠脑与大脑之间通过脑肠轴(brain-gut-axis)双向互通,影响中枢神经系统,对人的情感、认知和行为产生影响.

ASD也可能受脑肠轴的影响.

近年来的研究发现,人体中存在g左右的微生物,总数量是人体自身细胞数量的10~倍,编码的基因数量是人体自身的多倍,被称为人体的“第二基因组”或“被遗忘的器官”.

肠道微生物能帮助人体消化和吸收营养物质,合成某些维生素和生物活性物质,维护人体免疫系统,抵御病源微生物的侵入,血液中大约70%的物质来自肠道,其中36%的小分子物质是由肠道微生物产生的.

肠道微生物的平衡一旦被打破将可能导致多种疾病.

肠道微生物不仅影响人体的生理健康,也会影响人的心理和行为,其影响机制可能通过血液系统、内分泌系统和神经系统,并且它们之间相互影响构成了微生物-肠道-大脑轴(microbiome-gut-brainaxis,菌肠脑轴)[~].

随着检测技术的发展,现在可以方便地通过高通量测序技术检测肠道微生物.

研究发现,粪便中有超过90%的DNA序列来自肠道微生物,这些微生物主要来源于2个门:

拟杆菌门(Bacteriodetes)和厚壁菌门(Firmicutes),可以通过拟杆菌属(Bacteroides)、普氏菌属(Prevotella)和瘤胃球菌属(Ruminococcus)3个属的微生物相应比例来确定个体的肠型(entero-types).

而肠型是相对稳定的,几乎不受饮食等因素的影响,可用于区分不同个体的肠道微生物组成特点.

研究发现,ASD患者常缺乏普氏菌属(Prevotella)的肠型.

6.2肠道微生物影响大脑发育

人一生中肠道微生物是变化的,从婴儿出生后微生物开始定殖,1岁左右才趋于稳定,到3岁左右才接近成人.

而ASD的发生也是在1岁以前开始出现症状,多在3岁以内发病,这与婴儿肠道菌群发育过程的时间节点相似.

虽然,一般认为婴儿的肠道在出生后才开始有菌定植,但最近的研究发现母体子宫中的胎盘内也可检测到微生物,可能婴儿在子宫里已经开始了与微生物相互影响.

不同的出生方式影响体内定植的微生物和婴儿的健康状况,剖腹产和顺产的婴儿,肠道菌群存在显著差异,而剖腹产是诱发ASD的影响因素之一.

这可能是由于不同的出生方式使婴儿接触微生物的时机和部位不一样,导致定植在肠道中的微生物也不一样.

此外,不同的喂养方式也会导致肠道微生物不同,母乳喂养的婴儿与吃配方奶的婴儿肠道微生物的组成显著不同.

细菌会通过母亲的哺乳方式和乳汁传递给孩子,早期从母亲乳汁中获取的有益微生物不足,细菌的传递受到影响可能导致后期的肠道问题,而肠道微生物的异常可能引起ASD症状.

所以,个体的发育不仅由自身的基因决定,还受体内定植的肠道微生物的影响,婴儿肠道早期定殖的微生物出现异常可能会干扰大脑发育,继而引发ASD.

6.3肠道微生物影响自闭症

目前发现,一些肠道微生物的异常可能跟ASD相关[].肠道微生物的整体组成或者某些类型的菌群都可能对ASD产生影响.

梭菌属(Clostridium)细菌可产生神经毒性物质或其前体物质,一些晚发型自闭症(late-onset/regressiveautism)患者肠道菌群明显紊乱,破伤风梭菌(Clostridiumtetani)产生的破伤风毒素(tetanusantitoxin)异常高,并且梭菌属和瘤胃球菌属(Ruminococcus)细菌数量明显高于对照组.

还有研究发现,ASD患者体内的梭状芽孢杆菌(Clostridiumbolteae)是正常对照组的46倍,梭状芽孢杆菌(Clostridium)clustersⅠandⅪ则分别是正常对照组的9和3.5倍,并且ASD儿童肠道中的溶组织梭菌(Clostridiumhistolyticum)比例明显偏高.

为了抑制肠道中的梭菌,人们尝试使用万古霉素(van

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