重症肌无力之免疫治疗及中医治疗探索之路

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重症肌无力之免疫治疗及中医治疗医院招远祺

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尊敬的各位同道，大家好!医院的招远祺医生，今天我微课分享的主题是重症肌无力之免疫治疗及中医治疗探索之路。今天的内容主要是回顾性讲一下重症肌无力的发展历史及研究进展，和大家一起去学习。

今天主要的内容有以下几个方面：一、历史与流行病学概况;二、生理病理机制的认识;三、西医免疫治疗及研究现状;四、中西药诊治及研究现状。

首先是我们来看下重征肌无力历史与流行病学概况，重症肌无力(Myastheniagravis,MG)是一种神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，其特征是由突触后膜上特异性自身抗体介导，主要包括：乙酰胆碱受体(AChR)抗体、肌肉特异性受体酪氨酸激酶(MuSK)抗体和低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)。据估计，目前全世界共有70万重症肌无力患者，患病率中位数约为10/10万。从左图中可以看到，整个亚洲地区，中国发病率在0.68-2.1/10万，不同国家和地区的重症肌无力发病率不同，与人群的年龄、性别和种族有关，也可能与当地的诊疗水平和对该疾病的认识程度相关。

在最近的一篇文献中，国家神经系统疾病临床医学中心以国医院质量监测系统(HospitalQualityMonitoringSystem,HQMS)数据库为基础进行全国人群登记研究。比较客观精确的报告了全国31个省、自治区和直辖市的重症肌无力发病率，填补了全球重症肌无力流行病学地图中中国数据的空白。

-年，全国共有名重症肌无力患者人次住院，其中人为新发重症肌无力患者。我国重症肌无力发病率约为0.68/10万，70~74岁年龄组人群发病率最高(1.89/10万)。女性发病率为0.76/10万，高于男性的0.60/10万。重症肌无力患者住院时长中位数为8天，住院费用中位数为元，医保覆盖率为67.4%。住院死亡率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。

从这个疾病的病名的确立及临床分型的判定等，我们可追溯到年。年，英国生理学家ThomasWillis首先描述世界上第一例重症肌无力病人骨骼肌极易疲劳和休息后症状减轻的典型临床表现，并称之为“假性麻痹”。随后的两百多年里一直有零星的案例报道。直至年，德国医师FriedriehJolly把该病正式命名“假性麻痹性重症肌无力”。年，美国学者Osserman首次提出MG的临床分型。年，Osserman本人进行修订，即改良的Osserman分型，包括I：眼肌型;IIA：轻度全身型;IIB：中度全身型;Ill：急性重症型;IV：迟发重症型;V：肌萎缩。年，美国重症肌无力协会(MGFA)推出基于定量测试的临床分型(MGFA)与定量评分(QMG)。

重症肌无力之所以被认为是自身免疫相关疾病，是因为和其抗体的发现有关。年，英国剑桥的的Elliot提出，在神经末梢会释放一种导致肌肉收缩的物质。年，Walker根据重症肌无力发病与箭毒中毒相似，采用毒扁豆碱治疗重症肌无力有效，初步提出“神经—肌肉接头中毒”的发病假说。年，伦敦的Dale报道了横断面肌肉运动神经末梢Ach的释放。年，Simthers提出MG的自身免疫性疾病的假说。年，Patrick和Lindstorm用纯化的肌源性抗AChR免疫兔子可以出现类似MG样症状，即实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)，确立了骨骼肌突触后膜上的AChR是自身抗体是致病靶点。年，Norcross首先探索用酶联免疫吸附实验来检査乙酰胆碱受体抗体。年，Aarli等人发现在合并胸腺瘤的患者中存在Titin抗体。年，牛津大学神经免疫学教授AngelaCarmenVincent发现70%的AChR抗体阴性的MG患者存在另一种自身抗体——抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶(MuSK)抗体。年，Liyanage等人阐述了靶向agrin/musk通路。这些抗体的发现，对人类了解MG、诊断MG和治疗MG提供了巨大贡献。

对生理病理机制方面的认识，有利于对这个疾病有一个客观的了解。我们可以看到上图，描述的是神经-肌肉接头的生理机制，左上红色丫叉代表致病因素，蓝色代表出现在MG患者体内但未证实致病因素。正常情况下，突触前膜神经末梢的动作电位引起电压依赖的钙离子通道的开放，触发乙酰胆碱和聚集蛋白向突触间隙释放。乙酰胆碱与AChR结合促进钠通道的开放，反过来触发肌肉收缩。聚集蛋白与LRP4和MuSK组成的复合体结合引起AChR的聚集，这个过程对于神经肌肉接点的突触后形态的维持至关重要。

重症肌无力病理机制：(1)我们先看到左图上方，胸腺瘤可以导致自身反应性T细胞产生，继而激活B细胞活化自身抗体产生，使得补体激活引起膜攻击复合物形成，导致细胞溶解，且补体的激活破坏了及纤维膜折叠;(2)抗原调节导致膜表面的AChR的内化和退化;(3)AChR抗体与AChR的结合点结合，直接阻滞了乙酰胆碱的结合从而阻滞通道开放，肌肉收缩减少，产生重症肌无力症状。(4)抗MuSK以及抗LRP4抗体已经被证实分别阻滞MuSK和LRP4分子间的相互作用，并且因此破坏神经肌肉接点正常结构完整性和连接功能，AChR聚集减少，肌纤维膜折叠减少。

通过病理机制，我们便更好理解药物的作用机制。胸腺的切除直接影响因胸腺瘤而产生的自身反应性T细胞，抑制了B细胞活化自身抗体产生;硫唑嘌呤等免疫抑制药物直接作用于自身反应T细胞和B细胞，抑制自身抗体产生;利妥昔单抗靶向作用于B细胞，进行干预治疗，降低自身抗体浓度;血浆置换和免疫吸附是通过清除或吸附血浆中的乙酰胆碱受体抗体及免疫复合物;胆碱酯酶抑制剂会抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的水解作用，乙酰胆碱在突触处的浓度增高，增强并延长乙酰胆碱的作用。

通过上述药物的作用机制，我们也能很好了解重症的肌无力的治疗策略。对于治疗策略，我们先来看急性期，临床上遇到急性期患者，一系列措施有重症监护，使用免疫球蛋白或血浆置换治疗，控制感染及其他并发症;接而，看患者是否有改善，若改善，则使用强化长程免疫抑制的治疗方案;若未改善，则继续使用血浆置换或IVIg，使用大剂量糖皮质激素冲击，并重症监护，观察患者是否改善，若改善则使用强化长程免疫抑制治疗方案，未改善，需尝试其他免疫抑制剂。

慢性期，首先患者确诊，会使用胆碱酯酶抑制剂，患者若为早发MG或有胸腺瘤，建议胸腺切除;此后症状有很好的控制则继续维持胆碱酯酶抑制剂的使用，若未得到很好的控制，则需开始使用强的松或硫唑嘌呤;在使用免疫抑制剂后有理想疗效可继续维持最低有效剂量，若疗效欠佳，可尝试换用一种免疫抑制剂，若有效则继续治疗，若疗效欠佳，可尝试联合免疫抑制剂治疗，对患者的诊断也需重新评估。

我们再回想一下，其实对于重症肌无力的治疗过程中，血浆置换和免疫球蛋白的使用是一个很重要的疗法。

接下来，我们来看下IVIg和血浆置换发展史。年，瑞士的Stricker等报告了8例合并肾衰的重症MG患者，在血液透析治疗后，其中5例获得持续2-3周明显的病情改善。年起，纽约Genkins对MG患者周期性肌内注射10ml丙种球蛋白“作为一种有效而无毒的佐剂”。-年，血浆置换术始创者Franksson和Bergstrom与瑞典神经病学家Matell及vonReis对30例MG患者行导管淋巴引流术2周后，其中29例的肌无力症状出现短暂而迅速的改善。年血浆置换法治疗MG的先驱Dau在血浆置换治疗中加入硫唑嘌呤，因为血浆置换的作用是短暂的，他主张应用硫唑嘌呤治疗MG，维持病情稳定。年，Gajdos等首次报告IVIG改善MG患者症状。之后纽约Maimonides医疗中心的Arsura等报道应用IVIG治疗12例MG患者使病情迅速而短暂改善。这种作用是短暂还是持续的亦或是存在争议呢?

有一篇临床研究指出，血浆置换或静脉内免疫球蛋白作为重症肌无力疗法的疗效相当。目前在针对重症肌无力的治疗过程中也是不可或缺的方法。

两种治疗方法对比如上。

糖皮质激素：糖皮质激素的应用是非常广泛的，我们回顾下其应用的历史。年，Torda及Wolff首次应用促肾上腺皮质激素治疗15例MG患者，最初患者病情加重，其中1例患者死亡，但数日后其余患者中10例出现持续数周的部分缓解;年，费城Jefferson医学院的Schlezinger描述3例MG患者通过促肾上腺皮质激素治疗得到改善，开始病情曾出现恶化，但不久便显示“确定的改善”。年，丹麦Arhus的MogensKjaer报告从应用泼尼治疗MG，45mg/d口服，7d为1个疗程，并以5mg的日剂量(或周剂量)逐渐减量，在7例50-74岁患者中6例出现完全或几乎完全缓解的疗效。此后，开始出现许多更大规模的MG治疗试验，评价了长期大剂量口服泼尼松治疗MG的益处与风险。

针对大剂量激素短程冲击疗效，一篇研究结果显示1次IVMP脉冲后，治疗组肌肉功能平均提高27分，安慰剂组平均提高0.7分(P0.01)。IVMP组10例患者中有8例治疗反应阳性。IVMP后平均改善时间为8周(4-14周)。未发现严重副作用。乙酰胆碱受体抗体浓度没有变化，尽管积极的治疗反应。结论提示单次IVMP治疗中重度MG患者是安全有效。

上表为不同杂志或文献中针对糖皮质激素使用方法(递增法，递减法，减量原则)的比较说明。

糖皮质激素的使用建议：1、常用药物为醋酸泼尼松和甲基强的松。2、80%以上的MG病人有效，起效时间一般在2周以内。3、小剂量强的松治疗眼肌型MG有效，尽早使用强的松或其他免疫抑制剂有可能减少眼肌型向全身型的转化。4、为避免长期使用激素的副作用，常与其他免疫抑制剂联合使用。5、大剂量使用激素时约有50%的病人在3-7天内会出现一过性症状加重(延髓肌无力者易加重至危象)，少数病人使用低剂量激素时也会发生。临床使用过程中我们也需要密切观察。

糖皮质激素递增法、递减法用药方式及优缺点对比。

胆碱酯酶抑制剂的发展与应用：及年新斯的明、吡啶斯的明先后问世。s是新斯的明治疗重症肌无力的黄金时代，但逐渐发现作用时间短，可能产生耐受性和胆碱能副作用等缺点。年，瑞士Goffmann-LaRoche实验室首次合成了溴吡斯的明。-年美国多项临床报告证明，以4倍于新斯的明剂量，溴吡斯的明较新斯的明作用稍弱，持续时间无明显延长，但反应更平稳、毒性更弱，MG患者可以更好地耐受。

眼肌型MG推荐意见：Neurologyas上最近一篇报道指出，1、如果患者的眼轻瘫或上睑下垂对胆碱酯酶抑制剂无反应，则应考虑免疫抑制治疗。2、皮质类固醇应作为眼肌型MG的初始IS药物。当单独使用皮质类固醇无效、有禁忌或不耐受时，可能需要非类固醇的IS药物。3、来自单个小型RCT的数据表明，低剂量皮质类固醇可能对眼肌型MG有效，并且可以避免高剂量皮质类固醇相关的副作用。4、AChR-Ab+眼肌型MG患者对乙酰胆碱酯酶抑制剂疗效不佳，或者不愿意接受IS治疗，或者对IS药物有禁忌症或无效时可以考虑胸腺切除术。

对于免疫抑制剂肌靶向生物制剂，我们通过这张PPT来回顾下治疗的应用历史。

免疫抑制剂及靶向生物制剂国内研究进展，全国七家神经免疫中心对多种治疗方案预防肌无力复发的疗效性和安全性进行了系统性评价研究。研究随访了例全身型重症肌无力患者，这些患者在观察起始时已经达到了最小临床表现状态(MMS)，并接受稳定剂量的免疫调节治疗(包括激素或/和口服免疫抑制剂、利妥昔单抗等)。主要观察指标是在应用不同治疗方案的随访期间，肌无力复发的患者比例和不同治疗方案的停药率。

结果提示，单药治疗方案中，低剂量利妥昔单抗较糖皮质激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司，可显著降低肌无力复发的风险。联合用药方案中，小剂量糖皮质激素联合他克莫司较激素联合硫唑嘌呤、激素联合吗替麦考酚酯更能降低肌无力复发的风险。小剂量激素预防肌无力复发风险的效果最低。

采取激素节省策略的小剂量激素联合免疫抑制剂的治疗方案，整体上要比单用免疫抑制剂的药物维持率高。小剂量激素联合他克莫司的药物维持率最高，其次是小剂量激素联合硫唑嘌呤。而患者对吗替麦考酚酯的耐受性最低。

对于免疫抑制剂及靶向生物制剂的应用，目前可选择的药物确实挺多，根据现在文献数据列出的一线、二线、三线、四线、五线治疗如上。随着我们临床研究的更新，这些也是会出现一些变动。

对于重症肌无力的外科干预治疗，我们做一个回顾。年Laquer首次报道重症肌无力病人有胸腺增生异常;年，波士顿的Blalock首次报道一例接受胸腺瘤切除术的重症肌无力女性，术后肌无力症状有明显好转;年起在伦敦与美国2个MG治疗中心先后做了及72例胸腺切除手术，其病例资料为确定胸腺病变与MG发病的相关性研究提供了重要的证据，提出胸腺可能是诱发MG异常免疫应答起始部位的观点;年，Roberts等人颈胸入路的胸腺切除术作为一种改善MG患者症状的简单有效的手术治疗手段;年，新英格兰医学杂志胸腺切除联合泼尼松治疗能显著改善MG患者预后。

我们看下新英格兰医学杂志内容，年，新英格兰医学杂志发表了全球首个多中心RCT研究(单用强的松组60例，强的松+胸腺切除组66，全身型;病程5年，血清AChR抗体阳性，随访3年)。证实：与单独使用泼尼松相比，胸腺切除联合泼尼松治疗不仅能显著改善患者预后，且能减少患者3年内对皮质类固醇的需求，甚至减少了一半以上因疾病恶化导致的住院治疗和抢救治疗。右图可见QMG评分和强的松平均使用剂量均明显优于单用强的松组。

随着时间的延长，我们来看下5年的情况。5年后，胸腺切除术加泼尼松与单纯泼尼松相比，对全身性非胸腺瘤性重症肌无力患者仍有益处。

Neurology杂志年关于胸腺切除术推荐意见：1、对于年龄在18至50岁之间，非胸腺瘤病人，AChR-Ab+全身性MG患者，应在疾病早期考虑进行胸腺切除术，以改善临床结局并最大程度地降低免疫治疗的需求或住院率(中位数9，范围2-9)。2、如果AChR-Ab+全身性MG患者对最初的免疫疗法没有反应或该疗法产生无法忍受的副作用，则应强烈考虑进行胸腺切除术。3、MG胸腺切除术是择期手术，应在患者稳定且安全(不会因术后疼痛和机械因素限制呼吸功能)的情况下进行。4、内窥镜和机器人进行胸腺切除术的方法越来越多，并且在经验丰富的中心具有良好的安全记录。根据不同研究的比较，侵入性较低的胸腺切除术方法似乎产生的结果与更具侵入性的方法相似(与年相同)。5、AChR-Ab-全身性MG患者对免疫抑制(IS)治疗反应不佳，或者为了避免/最小化IS治疗无法忍受的不良反应，则可以考虑胸腺切除术。当前的证据不支持MuSK、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)或凝集素抗体作为胸腺切除的指征(与年相同)。

中医药的治疗是如何的呢?

接下来我们来重症肌无力的中医诊治，从古代的文献资料中很难找到与我们现在重症肌无力表征描述相吻合的文字，但也可找到概括相关性的术语。比如眼肌型患者主要表现为上眼睑下垂，偶伴有眼球活动障碍、复视、斜视等眼肌受损症状，中医归为“睑废”“睢目”“上胞下垂”范畴。历代医家主要认为是脾脏虚弱，气血不足，升阳无力不能上荣目以及风热之邪客于睑肤所致。

目前中医药治疗重症肌无力的研究现状如何呢?我们来看一篇Meta分析，文章根据从临床证据和可能的作用机制等方面对中药治疗MG进行了系统综述，并从个相关研究中，筛选出14项高质量的随机对照临床试验，进行系统评价和荟萃分析，其中涉及临床上多个常用、潜在疗效的中成药及验方，具体情况如下：

表格中红框标注的是年和年的两项多中心的研究，分别使用的黄芪复方颗粒和健肌宁颗粒配合其他药物进行对照研究，研究结果较好。

年也有使用黄芪复方颗粒配合溴吡啶斯的明作为实验组，安慰剂配合溴吡啶斯的明作为对照组进行的研究。

中医在治疗MG使用的相关中药及成分如上表格。

对上述研究和用药做一定的总结：1、纳入的研究中，黄芪复方颗粒、健肌宁颗粒两个中成药为多中心RCT研究，两个药物在改善重症肌无力临床评分、减轻临床症状等方面有一定的作用。2、从用药规律看，组方成药中前五个使用频率最高的药物分别为黄芪、白术、升麻、柴胡、当归。3、局限性：首先，只有两项研究报道了分配方案隐藏。第二，八项研究采用盲法，而只有四项研究采用双模拟安慰剂设计。第三，大多数试验没有进行预实验并估算样本量，样本量不足的试验似乎是夸大干预益处的风险之一。最后，由于中医药的组成和剂量高度可变，因此通过统计分析来评估特定中草药疗效存在一定困难。

中医的治疗是比较形象化的，中医认为眼睑下垂和呼吸无力是一种气虚无力的表现。有关补气治疗的相关研究我们一起了解下，上述文献结果提示，包括23个涉及MG患者的随机对照试验。纳入的研究为低至中等质量。Meta分析显示，益气疗法联合西药治疗可显著提高总有效率，降低复发风险。亚组分析显示益气疗法只影响治疗前6个月的总有效率。此外，西药加益气治疗组的不良事件发生率低于单纯西药治疗组。这是一个大体的原则，具有局限性和描述困难性，但在中医药研究领域中能够提供一个大的方向，我们可以进行药物的筛选和评估。

一项研究，例MG患者随机分为两组：以中药重剂配伍益气汤+常规免疫治疗vs常规免疫治疗。综合治疗组临床表现也明显优于对照组。综合治疗能明显改善MG的病情，治愈率高，复发率低，可用于MG的临床治疗。

我们看一下国医大师邓铁涛的一些治疗经验，治则以主证为本，兼顾他证，固本培元，治法补脾益气，创强肌健力饮：强肌健力饮有黄芪、党参、白术、当归、升麻、柴胡、陈皮、五爪龙、甘草组成，功能补脾益气，强肌健力。参、芪、术之用量较大，乃专为脾胃虚损之病机而设，由于药量不同，虽然只增五爪龙一味，而益气之力，成十倍増加。

对于强肌健力饮的相关研究如上，一项在实验性重症肌无力大鼠实验中的研究表明，强肌健力饮可能通过提高呼吸链复合体的酶活性，改善机体能量代谢，从而减轻MG的症状。该方能增加Mfn1/2、Opa1、Drp1和Fis1mRNA及蛋白表达，从而发挥其改善线粒体融合与分裂的作用。

国内相关正在研究临床项目和项目如上。感谢聆听，谢谢

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