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魏旭东教授研究荟萃之9313例恶性血
周亚兰魏旭东米瑞华艾昊张丽娜刘艳艳李玉富宋永平
恶性血液病本身所造成的免疫力低下、放化疗所引起的免疫抑制状态及黏膜屏障的破坏、骨髓抑制期间因细菌感染所致广谱抗生素的大量应用等诸多因素使侵袭性真菌感染逐渐成为恶性血液病的主要并发症。消化道为系统性真菌感染的主要侵入途径之一，食管介于口咽与深部组织之间，真菌中的念珠菌是其常见的条件致病菌。关于恶性血液病并发真菌性食管炎，国内外仅有散在报道。现对我中心收治的13例恶性血液病并发真菌性食管炎患者报道如下，以提高对其认识。
病例与方法
1.病例资料：年1月至年11月医院腔镜中心行电子胃镜检查的血液系统恶性疾病患者共例，恶性血液病诊断参照文献[3-4]标准，粒细胞缺乏定义为外周血中性粒细胞绝对计数＜0.5×/L或预计在接下来的48h将＜0.5×/L。例患者中非霍奇淋巴瘤（NHL）例（72.4%），霍奇金淋巴瘤（HL）11例（3.9%），多发性骨髓瘤（MM）26例（9.3%），急性髓系白血病（AML）23例（8.2%），急性淋巴细胞白血病（ALL）17例（6.1%）。
2.真菌性食管炎的诊断及治疗：所有患者均行胃镜（PENTAX3.2EG29-i10N型电子胃镜）检查，结合镜下表现于食管黏膜白苔较明显处使用黏膜刷刷取黏膜表面附着的白色黏附物直接涂片镜检寻找真菌孢子、菌丝并进行常规真菌培养。真菌性食管炎诊断标准参照Kodsi[5]等的内镜下分级标准分为四级：Ⅰ级：少数隆起白斑，直径＜2mm，伴充血，无水肿或溃疡；Ⅱ级：多数隆起白斑，直径≥2mm，伴充血，无水肿或溃疡；Ⅲ级：融合的线状或结节样隆起斑块，伴充血和溃疡；Ⅳ级：Ⅲ级的镜下表现加黏膜松脆，有时伴管腔狭窄。予氟康唑注射液（mg/d，连用14d；美国辉瑞制药有限公司产品）或制霉菌素片（万U，每d3次，连用14d；山东鲁抗医药股份有限公司产品）治疗。
3.随访：采用电话回访结合门诊及住院复查方式进行随访，随访截止日期为年1月。随访内容包括血液系统恶性原发病的疾病状态、真菌性食管炎治疗转归及是否复发等。中位随访时间为17（9-47）个月。
结果
1.临床特征：例恶性血液病患者均进行胃镜检查，其中13例确诊并发真菌性食管炎，检出率为4.66%（13/）。13例患者中，男7例，女6例，中位年龄51（19~71）岁；其中3例合并2型糖尿病，1例合并慢性肾功能不全，1例伴皮肤朗格汉斯细胞组织细胞增生症。6例患者因消化道症状而行胃镜检查，主要症状包括：咽部异物感、恶心、纳差3例，胸骨后疼痛或烧灼感2例，吞咽困难伴疼痛1例；7例患者无明显症状体征，其中2例因反复大便潜血阳性而行胃镜检查，5例因原发病侵及胃于治疗过程中复查胃镜而发现。诊断真菌性食管炎时10例患者处于化疗后粒细胞恢复期，2例处于粒细胞缺乏期（中性粒细胞绝对计数分别为0.37×/L及0.41×/L，分别为粒缺第11、17天），1例因反复咽部异物感、恶心而行胃镜检查，另1例因多次大便潜血阳性而行胃镜检查。除1例新诊断患者外，余12例患者均继发于化疗。具体情况见表1。
表例患者的基本资料及真菌性食管炎的治疗情况
例号
性别
年龄（岁）
原发病类型病
原发病治疗方案
消化道症状
真菌类型
抗真菌治疗方案
转归
不良反应
1
女
65
DLBCL
无
无
白色念珠菌
制霉菌素片
黏膜病变消失
恶心
2
男
58
DLBCL
2R-CHOP、1R-EPOCH
无
白色念珠菌
氟康唑注射液
黏膜病变消失
无
3
女
64
DLBCL
2R-CHOP、1R-EPOCH
吞咽困难伴疼痛
白色念珠菌
氟康唑注射液
临床症状消失
一过性转氨酶升高
4
男
51
DLBCL
3R-CHOP、1EPOCH
无
白色念珠菌
制霉菌素片
黏膜病变消失
无
5
女
46
DLBCL
1CHOP、2EPOCH
无
白色念珠菌
制霉菌素片
黏膜病变消失
无
6
男
67
DLBCL
2R-CHOP、2R-EPOCH
无
白色念珠菌
制霉菌素片
黏膜病变减轻
无
7
女
61
DLBCL
1CHOP、2EPOCH
无
白色念珠菌
制霉菌素片
黏膜病变消失
无
8
男
71
DLBCL
5CHOP、1CVP
无
白色念珠菌
制霉菌素片
—
轻度恶心
9
男
48
PTCL
1R-CHOP
胸骨后烧灼感
白色念珠菌
氟康唑注射液
临床症状消失
无
10
男
19
TLBL
1VTCLP
胸骨后烧灼感
白色念珠菌
氟康唑注射液
临床症状消失
无
11
女
33
ALL
2VDCP、2CA、3HD-MTX，持续应用达沙替尼
咽部异物感、恶心；大便潜血阳性
白色念珠菌
氟康唑注射液
临床症状消失
无
12
女
24
ALL
1VDCLP
咽部异物感、恶心
白色念珠菌
氟康唑注射液
临床症状消失
无
13
男
64
MM
4VMCP
咽部异物感、恶心
隐球菌
制霉菌素片剂、氟康唑注射液
临床症状消失
无
注：DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；PTCL：外周T细胞淋巴瘤；ALL：急性淋巴细胞白血病；MM：多发性骨髓瘤；R：利妥昔单抗；CHOP：环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松；EPOCH：依托泊苷、表柔比星、阿霉素、环磷酰胺、泼尼松；VTCLP：长春新碱、吡柔比星、环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶、泼尼松；CVP：环磷酰胺、长春新碱、泼尼松；VDCLP方案：长春新碱、柔红霉素、环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶、泼尼松；CA：环磷酰胺、阿糖胞苷；HD-MTX：大剂量甲氨蝶呤；VMCP：长春地辛、环磷酰胺、表柔比星、地塞米松；—：例8治疗前无明显临床表现，治疗后拒绝复查胃镜，无法评估转归
2.内镜检查及诊断：13患者均经胃镜检查并黏膜刷刷检细胞涂片而确诊为真菌性食管炎，刷片镜检5例可见真菌孢子，3例见真菌孢子及菌丝，5例仅可查见真菌菌丝；其中12例培养为白色念珠菌，1例为隐球菌。内镜下表现主要为食管黏膜散在乳白色点状、斑片状物附着物，部分融合成条、甚至大片状膜状物，难以冲掉或刷去，刷掉后可见黏膜糜烂及出血。按病变部位分：食管中下段9例、上段1例、全食管3例；其中2例同时侵犯全程食管及胃。按Kodsi分级标准，其中Ⅰ级3例、Ⅱ级6例、Ⅲ级3例、Ⅳ级1例。
3.治疗及转归：13例真菌性食管炎患者，其中6例初始接受氟康唑治疗，均有效；7例患者初始治疗为制霉菌素片，6例有效，1例未缓解。初始接受制霉菌素片治疗的1例因症状持续不缓解患者调整治疗为氟康唑mg/d，7d后症状消失，复查胃镜刷片镜检未见真菌孢子及菌丝。13例患者中，6例复查胃镜，其中5例食管黏膜病变恢复正常，1例患者黏膜病变减轻；余7例拒绝复查胃镜，但其上消化道症状或大便潜血均未再出现。治疗相关不良反应仅为一过性的转氨酶升高及轻度胃肠反应，停药后短时间内恢复正常，所有患者均未出现明显不耐受现象，未出现严重心、肝、肾等重要脏器功能损伤。患者在治疗真菌性食管炎的同时，均继续接受原发病的治疗，后期治疗期间均未再出现病情反复。至随访结束，13例患者中10例存活，生存状况良好，3例死于原发病进展或其并发症。后续治疗中均未再发生真菌性食管炎。
讨论
消化道黏膜是机体系统性真菌感染的主要入侵途径之一，而食管是最常见的受侵犯部位之一。念珠菌是常见条件致病菌，35%~50%的正常人及70%的住院患者口咽部可培养出白色念珠菌，但一般不致病。文献报道中强调的危险因素多为人类免疫缺陷病毒感染、广谱抗生素或大剂量糖皮质激素应用等，然而血液恶性疾病患者由于疾病本身及长期大剂量抗肿瘤药物及免疫抑制药物的应用，造成机体免疫功能低下，消化道黏膜屏障的破坏，加之粒细胞缺乏期间因细菌感染而应用大量广谱抗生素所导致的菌群失调等诸多因素，使血液系统恶性肿瘤患者免疫功能极度低下，侵袭性真菌感染的风险显著增加。Takahashi等报道真菌性食管炎在免疫力正常人群中检出率为0.32%，本组资料中真菌性食管炎的检出率为4.66%，远高于一般人群中，提示血液恶性疾病患者人群免疫力低下，更易并发真菌性食管炎。
参照血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则及美国感染疾病学会（IDSA）发表的念珠菌病治疗指南，真菌性食管炎介于口咽念珠菌病等浅表真菌感染与肝脾念珠菌病等深部感染之间，是指真菌侵入食管组织生长繁殖并导致食管炎症反应及组织损害，属侵袭性真菌疾病。食管真菌感染随宿主免疫状态及治疗措施的不同，既可能局限于食管本身亦可能播散入血导致播散性真菌病，而食管黏膜血供极其丰富，加之放化疗对黏膜屏障的损伤，由此推测，血液系统恶性疾病并发真菌性食管炎的患者发展为播散性真菌病的风险显著提高。真菌性食管炎的感染源主要为定植在胃肠道的念珠菌，且可以与口咽念珠菌病并存。
真菌性食管炎的常见危险因素有：①基础疾病如艾滋病、恶性肿瘤、糖尿病、肺结核等；②长期大量联合使用广谱抗生素；③大量应用糖皮质激素、免疫抑制剂、放疗或化疗后。Takahashi等统计例经内镜检查的患者并进行单因素分析提示年龄、HIV感染及大剂量糖皮质激素应用与真菌性食管炎发病显著相关。陈滋华等采用流式细胞仪检测例真菌性食管炎患者外周血T细胞亚群CD3、CD4、CD4/CD8及血清IgA、IgM、IgG，并与正常对照组相比，发现真菌性食管炎组各项数值均低于正常对照组（P0.01）,也提示真菌性食管炎患者的细胞及体液免疫功能均明显低下。综合分析本组资料可以发现，确诊的真菌性食管炎患者血液系统原发病以ALL及NHL等淋巴增殖疾病为主（12/13），这除了与疾病本身流行病学相关之外，或许与上述病种化疗方案如VDCLP、R-CHOP等中所包含的大剂量激素及疾病本身造成的免疫缺陷相关，但由于本研究病例数较少，尚需大样本临床分析来确定上述因素是否具有统计学意义。
真菌性食管炎的临床表现极其不典型，轻者可表现为咽部异物感、恶心、呕吐、烧心、胸骨后不适，重者可表现为吞咽困难等，穿孔、出血和狭窄是罕见的并发症。Choi等研究发现58%（/）的真菌性食管炎患者没有胃肠道症状，仅有11.7%的患者具有较明显的消化道症状，包括吞咽困难、吞咽疼痛、胸骨后不适等，然而具有典型症状的真菌性食管炎患者并非常见。老年患者敏感性较差，症状更为不典型，部分患者甚至可无任何症状，导致诊断困难，极易漏诊或误诊。另外，不同于念珠菌性口腔炎、侵袭性肺部真菌病或慢性播散性念珠菌病等较易通过肉眼观察或影像学资料协助诊断，而食管位置隐蔽，加之临床工作者平时对食管感染的北京白癜风价钱预防白癜风的方法有哪些
