王绿化教授2015年肺癌放疗临床研究进

本文系《临床肿瘤学论坛》杂志“年度回顾”特别策划文章~

作者：中医院放射治疗科王静波王绿化

王绿化教授

年是肺癌放疗领域收获颇丰的一年，研究者在非小细胞肺癌（NSCLC）和广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）的治疗方面均有所斩获，现将重要研究进展盘点如下。

立体定向放疗有望成为可手术NSCLC的治疗选择之一

立体定向放疗（SABR）已成为不可切除Ⅰ期NSCLC的首选治疗手段。对于可手术早期NSCLC，前期多项回顾性分析以及Ⅱ期临床研究均提示SABR可取得接近手术切除的疗效。

年发表在《柳叶刀·肿瘤学》（LancetOncol）上的一篇汇总分析可谓“一石激起千层浪”，在外科和放疗领域引起了广泛讨论。这项汇总分析纳入了2项因入组缓慢而提前结束的Ⅲ期随机对照研究，分别是MD安德森癌症中心发起的国际多中心临床研究（STARS）和荷兰开展的全国多中心临床研究（ROSEL）。共有58例患者入组，其中STARS研究36例（SABR组20例，手术组16例），ROSEL研究22例（SABR组11例，手术组11例）。SABR组的中位随访时间为40.2个月，手术组的中位随访时间为35.4个月。SABR组和手术组的3年总生存（OS）率分别是95%和79%[风险比（HR）=0.14，P=0.]。SABR组和手术组的3年无复发生存率分别是86%和80%（HR=0.69，P=0.54）。SABR组中3级毒性反应发生率为10%，无4级以上毒性反应发生；手术组中3～4级毒性反应发生率为44%，另有1例死于手术并发症。研究结论为SABR在可手术Ⅰ期NSCLC中应用的耐受性好，其OS可能优于手术治疗，可作为可手术Ⅰ期NSCLC的治疗选择。然而，本汇总分析纳入的是2项因入组缓慢而提前结束的Ⅲ期随机研究，样本量小，统计效力有一定欠缺。但该研究从某种程度上提示SABR具有至少不差于手术的疗效，而且SABR能保持患者肺功能，减少因手术造成肺功能下降导致并发症增多的风险，因此进一步开展大样本Ⅲ期随机对照研究是合理的。

目前美国和英国正准备开展Ⅲ期研究（VALOR和SABRTooth）以比较SABR和手术治疗在Ⅰ期NSCLC中的临床疗效。医院于金明院士和美国密歇根大学孔凤鸣教授[Feng-Ming（Spring）Kong，现单位为美国佐治亚瑞金斯大学癌症中心]共同牵头的前瞻性Ⅱ期多中心临床研究（RTOG）也已经开始入组患者，旨在比较手术和SABR治疗可手术Ⅰ期NSCLC的临床疗效。

60Gy仍为局部晚期NSCLC同步放化疗的推荐剂量，西妥昔单抗同步放化疗未能提高疗效

同步放化疗已被证实是局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）的标准治疗方案。既往有大量剂量递增研究尝试使用各种方式提高肿瘤放疗剂量，结果显示，提高局部放疗强度有望进一步改善患者生存。

RTOG是一项2×2设计临床随机对照研究，目的是比较两种剂量（60Gy对74Gy）和同步及巩固应用西妥昔单抗（西妥昔单抗组对观察组）对LA-NSCLC临床疗效的影响。结果显示，60Gy和74Gy组的中位生存时间分别为28.7个月和20.3个月（HR＝1.38，P＝0.），高剂量放疗不仅未能显示出生存优势，反而表现出更差的生存，而且放射性食管炎和治疗相关死亡发生率更高。西妥昔单抗组和对照观察组的生存也无差别，但西妥昔单抗组的3级以上毒性反应发生率更高，治疗相关死亡率也更高。研究者们仍在探寻造成该结果的内在原因。多因素分析结果显示，心脏V5和V30是影响生存的独立相关因素，可能是造成高剂量组死亡风险更高的原因之一；另外该研究由北美家中心共同参与完成，三维适形放疗和调强适形放疗都有应用，存在较大异质性，进一步的深入原因分析正在进行中。总之，目前仍无证据支持提高放疗剂量和联合西妥昔单抗能为LA-NSCLC带来生存优势，因此采用同步放化疗治疗LA-NSCLC时，60Gy仍是标准放疗剂量。

剂量递增研究的探索仍在继续，RTOG研究在治疗中采用正电子发射体层摄影（PET）/CT来调整后程治疗靶区和治疗计划以提高治疗剂量强度；RTOG研究拟比较70Gy质子和光子治疗NSCLC的临床疗效。

同步放化疗后巩固化疗的作用仍未被认可

尽管同步放化疗的应用改善了LA-NSCLC的整体预后，但其中位生存时间仍只有15～18个月。既往Ⅱ期临床研究SWOG显示，依托泊苷联合顺铂（EP）方案同步放化疗后使用多西他赛巩固化疗可获得16个月的无进展生存（PFS）期和26个月的OS期，提示我们巩固化疗可能带来生存获益。进而胡希尔肿瘤协作组（HOG）进行了一项Ⅲ期随机对照研究（LUN01-24），结果显示多西他赛巩固化疗增加了治疗相关毒性，未能改变生存，中位生存时间分别为21.2个月和23.2个月，3年OS率分别为27.1%和26.1%。年一项包含了7项Ⅲ期研究和34项Ⅱ期研究的汇总分析结果也显示，同步放化疗之后的巩固化疗未能带来生存获益。年，由韩国牵头的一项纳入了韩国、中国大陆和台湾地区患者的多中心Ⅲ期随机对照研究（KCSG-LU05-04）的结果被公布。共例接受多西他赛联合顺铂同步放化疗的患者随机入组，其中例进入观察组，例进入巩固化疗组。由于患者早期死亡、患者拒绝配合、同步放化疗相关严重治疗反应以及疾病进展等原因，巩固化疗组中有31.6%的患者未能接受计划性巩固治疗；接受化疗的患者中有54.1%的患者接受了至少2个周期的巩固化疗，42.1%患者完成3个周期的巩固化疗。中位随访50.7个月后，观察组和巩固化疗组的PFS期分别为8.1个月和9.1个月（HR=0.91，P=0.36）；OS期分别为20.6个月和21.8个月（HR=0.91，P=0.44），两组的疾病进展模式相似。该研究不仅再次证实了巩固化疗不能带来生存获益，而且也发现有接近1/3的患者不适合接受巩固化疗，即使开始了巩固化疗，也只有大约一半的患者能够按照计划完成3个周期的硼替佐米联合地塞米松（PD）方案巩固化疗。

术前诱导治疗在ⅢA-N2期和选择性ⅢB期NSCLC中的应用模式和价值仍未明确

根治性同步放化疗是局部晚期（ⅢA/B）NSCLC最主要的治疗模式。但对于部分ⅢA-N2期和选择性ⅢB期NSCLC，经过新辅助治疗后可以通过手术进行根治性切除，这种三联疗法是否能够优于传统的根治性放化疗？

前期发表的研究结果显示，诱导化疗后手术对比放疗（EORTC，ⅢA-N2患者在新辅助化疗3个周期后被随机分组，接受手术或根治性放疗）、诱导放化疗后手术对比根治性放化疗（INT，病理N2期患者，新辅助同步放化疗后被分组，接受手术或根治性同步放化疗，均辅以2个周期巩固化疗），均未能改善OS。但INT研究显示手术组有PFS优势，亚组分析显示新辅助同步放化疗后接受肺叶切除的患者可能具有一定的OS优势。

年有两项来自欧洲的对比新辅助治疗联合手术与根治性放化疗的Ⅲ期随机对照研究结果。

由瑞士临床肿瘤研究协作组（SAKK）开展的一项研究，旨在探索术前放化疗能否在术前化疗的基础上进一步提高肿瘤完整切除率和延长患者生存时间。该研究纳入了-年间23家中心的例ⅢA-N2期NSCLC患者，按照1：1的比例随机分为诱导化疗组和诱导放化疗组，并以研究中心、体重减轻（＞5%）和纵隔大肿块（直径≥5cm）进行分层随机分组。诱导化疗组的治疗方案为3个周期的顺铂+多西他赛治疗，诱导放化疗组方案为完成同样化疗后在3周内接受44Gy/22f的放疗，两组患者均在完成治疗后接受手术。最终诱导放化疗组例和诱导化疗组例患者被纳入意向性分析（ITT），两组患者基线水平基本一致。全组中位随访时间为52.4个月，诱导放化疗组和诱导化疗组接受手术切除的患者比例分别为85%和82%，治疗有效率分别为61%和44%，手术完整切除率分别为91%和81%（P=0.06）；但两组的病理学完全缓解（pCR）率和淋巴结降期率相似，术后并发症亦无差别。诱导放化疗组和诱导化疗组患者的无病生存期（12.8个月对11.6个月）及OS期（37.1个月对26.2个月）无明显统计学差异，两组整体失败模式无区别。该研究认为，在第三代化疗方案诱导治疗+手术的基础上联用中等剂量的诱导放疗并未带来肿瘤局部控制和生存获益，单纯诱导化疗联合手术即可获得良好的生存；对于ⅢA-N2期NSCLC，不推荐三联治疗方案，而推荐化疗联合手术或者化疗联合放疗作为标准治疗。但该研究存在一定局限性，如新辅助放化疗是序贯进行而非同步进行、患者入组较慢、年代跨度较大等。

ESPATUE也是一项因入组缓慢而提前关闭的临床研究，拟入组例患者，研究关闭时共入组例患者，包括ⅢA-N2期和部分选择性ⅢB期NSCLC患者。所有患者接受3个周期的顺铂联合紫杉醇（PC）方案新辅助化疗后，接受同步放化疗（45Gy，1.5Gy、Bid同步1个周期顺铂+长春瑞滨化疗），后经多学科讨论评估病变手术切除性。可手术切除的患者被随机分组到同步放化疗组（放疗推量20～26Gy）和手术组，最终80例患者进入同步放化疗组，81例患者进入手术组。研究结果显示，中位随访78个月后，全组患者的5年生存率为34.1%，随机进入放疗组和手术组患者的5年OS率分别为40%和44%（P＝0.34），PFS率分别为35%和32%（P＝0.75），其中手术组术后pCR率为33%。该研究结果显示，根治性同步放化疗和新辅助放化疗后行根治性手术切除的三联治疗能够取得相似的肿瘤控制和生存，两种手段都可作为治疗选择。

因此，基于现有研究证据，对于可手术切除ⅢA和部分ⅢB期NSCLC，根治性同步放化疗作为主要治疗模式的地位仍未动摇，新辅助治疗联合手术可作为治疗选择之一，但新辅助治疗模式（单纯化疗、序贯放化疗、同步放化疗）仍有待进一步研究。

胸部放疗有望成为化疗有效的ED-SCLC的巩固治疗手段

ED-SCLC约占全部小细胞肺癌（SCLC）的2/3，迄今为止，SCLC的药物治疗一直无显著进展，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的一线化疗方案只包括顺铂/卡铂联合依托泊苷/伊立替康方案，但含伊立替康方案中有更多患者出现严重腹泻反应，因此EP方案仍为治疗首选。

关于ED-SCLC的胸部放疗（TRT），早在年JClinOncol杂志就发表了由耶雷米奇（Jeremic）教授主持的一项Ⅲ期随机对照研究，结果显示化疗后转移病灶达完全缓解（CR）同时胸内病灶达CR或部分缓解（PR）的ED-SCLC患者能够从TRT中明显获益，中位生存时间延长半年，并获得了9%的5年生存率。之后十余年间仍陆续有回顾性研究和小样本前瞻性研究探索TRT在ED-SCLC治疗中的作用。直到年欧洲启动了多中心随机对照研究CREST，于年美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国放射肿瘤学会（ASTRO）会议中报道了该研究结果，并于年发表了最终研究结果。TRT使胸内复发率较对照组下降近50%，PFS期显著延长（HR=0.73），虽然TRT的应用并未提高1年生存率，但随访至2年时，TRT组生存情况显著优于对照组（13%对3%，P=0.），再次证实了TRT在ED-SCLC治疗中的作用，作者建议对化疗后达CR或PR的ED-SCLC患者应常规给予TRT。

美国胸科医师学会（ACCP）和ASCO在今年联合推出的SCLC治疗指南中指出，对于化疗后胸内病变达CR或PR和胸外病灶达CR的患者，推荐给予胸部巩固放疗（2C级证据）。但对于ED-SCLC的TRT仍有诸多问题尚待探索，如剂量分割模式、采用选择性淋巴结照射还是受累淋巴结照射、放化疗时序以及预防性脑照射（PCI）和TRT的最佳介入时间等。

总结

SABR在可手术Ⅰ期NSCLC中的作用突显，有望成为媲美手术的首选治疗手段之一。对于局部晚期NSCLC，同步放化疗仍是首选治疗手段，放疗剂量仍首推60Gy。迄今为止，尚无高水平证据证明提高局部放疗剂量或者联合巩固化疗能带来局部控制或生存上的获益。新辅助治疗可以使部分ⅢA-N2期和ⅢB期NSCLC成为可手术切除病变，因此新辅助治疗联合手术切除可作为治疗选择之一，但目前尚无证据表明手术切除的加入能够获得优于标准根治性同步放化疗的临床疗效，而且患者筛选和新辅助治疗模式的组合仍有待进一步研究。对于化疗后达到胸外病变CR、胸内病变CR或PR的ED-SCLC，巩固性胸部放疗能够改善肿瘤局部区域控制，并极有可能带来生存获益。

（来源：《临床肿瘤学论坛》杂志12月刊，《中国医学论坛报》编辑：刘金）

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