他克莫司治疗重症肌无力的研究进展

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摘要

症肌无力(MG)是一种神经．肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病。他克莫司已被推荐作为治疗MG的二线药物，文中对他克莫司在MG患者治疗中的研究进展做综述。

重症肌无力(myastheniagravis，MG)是一种神经一肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病，主要由抗乙酰胆碱受体抗体(anti—acetylcholinereceptorantibody，AChR．Ab)介导、细胞免疫依赖性和补体参与。除了AChR．Ab外，目前还发现抗肌肉特异性酪氨酸激酶抗体(anti—muscle-specifickinaseantibodyMuSK—Ab)、抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体(anti—lowdensitylipoproteinreceptor—relatedprotein4antibody，LRP4一Ab)均与MG发病有关。临床上患者主要表现为部分或全身骨骼肌无力和极易疲劳，活动后症状加重，经休息和胆碱酯酶抑制剂治疗后症状减轻。MG发病率和患病率各国报道有所不同，中国大陆地区没有相关的流行病学数据，一般认为南方地区发病率较高，而中国台湾地区的发病率为14／[1]。目前，MG的治疗手段主要包括胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、胸腺切除术以及单克隆抗体、干细胞治疗等新手段[2]。尽管缺乏高级别的循证医学证据，糖皮质激素和硫唑嘌呤仍然是治疗MG的一线用药，但部分患者对此疗效欠佳，且长期应用可出现较明显的不良反应[3]。约有10％的患者属于难治性MG，对传统免疫抑制剂疗效欠佳或不能耐受，而他克莫司作为新型免疫抑制剂，目前已被推荐作为治疗MG的二线药物[4]。

Yoshikawa等[5]()报道他克莫司能抑制抗鼠AChR—Ab的产生，改善肌无力小鼠的症状。Evoli等[6]()首次报道他克莫司成功治疗MG患者。此后的临床研究(表1)显示，低剂量他克莫司可安全有效改善各种类型MG患者的症状，文中对他克莫司在MG治疗中的研究进展进行综述。

⊙点击查看大图01他克莫司的作用机制

他克莫司(FK)最初是从Streptomycestsukubanesis菌属中提取的大环内酯类化合物。尽管和环孢素同属钙调神经磷酸酶抑制剂，但其效能是环孢素的10~倍[7]。他克奠司主要在细胞免疫中发挥作用，在细胞内与FK-结合蛋白12(FKS06bindingprotein一12，FKBPl2)结合，形成FK一FKBPl2、钙离子、钙调蛋白与钙调磷酸酶的复合体，抑制磷酸酶活性，从而阻止活化T细胞核因子(nuclearfactorofactivatedTcell，NF-AT)的脱磷酸作用和易位，使得白细胞介素2(interleukin-2，IL-2)等细胞因子的转录受到影响，导致T细胞的分化和增殖受到抑制，进而抑制炎症反应的发生和减轻自身免疫疾病的症状[8]。有研究表明，他克莫司能够特异性抑制淋巴结和血中滤泡辅助性T细胞的数量和比例，而不影响调节性T细胞和其他亚群[9]。同时，他克莫司可能提高调节T细胞的作用。

他克莫司在体液免疫中的报道较少，但其同样发挥抑制作用。Zhao等[10]对使用他克莫司治疗24周的MG患者的血液样本进行分析，结果发现他克莫司能够减少患者CD19阳性B细胞活化因子受体阳性B细胞的数量，血清中细胞因子γ-干扰素、IL-2、IL一10、IL-13水平也有所下降。DeBruyne等[11]报道尽管对幼稚B细胞不产生抑制作用，他克莫司可通过抑制浆母细胞的分化调节体液免疫。

此外，他克莫司能够增加钙离子从肌质网兰尼碱受体的释放，Imai等[12]报道他克莫司可以提高兰尼碱受体的功能，显著缩减兴奋收缩耦联时间，使肌无力症状得到改善。他克莫司还能促进糖皮质激素转运至细胞核并发挥免疫抑制作用[13]。

02他克莫司治疗MG的RCT研究和Meta分析

目前，他克莫司治疗MG有2项多中心、随机、双盲和安慰剂对照研究。Yoshikawa等[14]的研究结果表明，经过治疗28周后，美国重症肌无力协会定量评分(MyastheniaGravisFoundationofAmericaQuantitativeMyastheniaGravisScore，MGFA—QMGS)和日常生活能力(MGActivitiesofDailyLiving，MG—ADL)评分在他克莫司治疗组或安慰剂治疗组之间差异无统计学意义。但治疗组的MGFA-QMGS评分(4.4分对比5.8分)和MG—ADL评分(1.2分对比2.3分)改善程度更为明显。另外，他克莫司组的平均激素用量为3.8mg·d-1，也较安慰剂组的9.2mg·d-1明显减少，并且不良反应出现较少。

Zhou等[15]对激素不敏感的MG患者进行为期24周的治疗，结果显示他克莫司组的QMGS相对于基线值的平均下降值为4.9分，大于安慰剂组的3.3分，但两组间差异无显著性。但析因分析显示，他克莫司组QMGS改善≥4分的患者人数明显多于安慰剂组。另外，他克莫司组的肌力评分(ManualMuscleTest，MMT)、ADL评分以及激素用量相对基线的下降值同样大于安慰剂组；而两个治疗组出现的不良反应则差异无统计学意义[15]。两项RCT研究的局限性在于纳入患者例数较少、治疗时间较短以及缺乏对相关因素的分层，需要进一步探究他克莫司长期治疗大样本MG患者的有效性和安全性。

一项纳入所有他克莫司治疗MG的临床对照试验的Meta分析(图1)显示，于对照组比较，使用他克莫司治疗6个月后的MGFA-QMGS和MG-ADL评分平均分别减少1.3分和1.1分，而激素减量效应则未达到差异有统计学意义[16]。而另一项Meta分析结果也显示，在纳入的11项前瞻性单臂研究中，经过他克莫司治疗后，MGFA-QMGS平均能够改善2.9分[17]。

03他克莫司与难治性MG

Drachman等[18]将定义为难治性MG为经过传统免疫抑制(如糖皮质激素、环孢素或硫唑嘌呤)治疗后患者肌无力症状未明显好转或无法耐受不良反应的MG。之后Sanders等[19]将难治性MG定义为：足量足疗程使用糖皮质激素和至少2种免疫抑制剂治疗后状态无改变或恶化，并出现由医生或患者界定的影响功能的治疗不良反应的MG，该定义达成了国际共识。Ponseti等[20]报道了13例对激素治疗不敏感的MG患者，在使用他克莫司治疗1年后都达到药物缓解，其中1l例肌无力症状明显好转，其余2例眼睑闭合恢复正常，提示经过传统免疫抑制治疗MG失败后，他克莫司可作为合适有效备选药物。

Shimojima等[21]在使用他克莫司治疗7例对激素治疗不敏感的MG患者时发现，所有病例的临床症状都有好转，3、6个月的QMGS和ADL评分均显著改善，9个月时有2例患者由于减少激素剂量过快出现暂时性症状恶化。因此，为避免肌无力症状的后期恶化，自患者服用他克莫司至少6个月以内，激素剂量需要维持不变或者缓慢减少，特别是血清中含有高浓度AChR-Ab的患者。另有研究报道2例难治性MG成人患者，肌无力症状经激素治疗后不能缓解，加用他克莫司治疗后显著好转，QMGS由7.5分降至1.5分[22]。

⊙点击查看大图04他克莫司与激素依赖性MG

Sanders等[19]认为激素依赖性MG患者在使用糖皮质激素后肌无力症状消失，但在激素减量后其症状会复发，因此需要加用其他免疫抑制剂。Ponseti等[23]用他克莫司治疗79例激素依赖的MG患者，并进行2.5年左右的随访，结果显示除2例患者外，其他患者都可以停用激素。5％的患者达到完全缓解，87.3％的患者达到药物缓解，所有的病例都能恢复至完全的日常活动。

Nagaishi等[24]对7例激素依赖型MG患者予以他克莫司治疗，随访3年，结果发现5例患者的MGFA分型进步，其中4例患者可以停用激素。另有研究报道，1例儿童眼肌型MG患儿，其眼睑下垂症状经长期激素治疗后并未缓解，且出现较严重的不良反应。使用他克莫司治疗后3个月患儿可以停用激素，1年后随访眼睑下垂症状明显好转，且并未出现任何不良反应[25]。

05他克莫司与胸腺切除术后MG胸腺切除术是治疗MG的手段之一，主要针对MG合并胸腺瘤者，但也可用于非胸腺瘤MG患者。对AChR-Ab阳性的所有MG患者，经胸腺切除术后肌无力症状可有不同程度改善，而对AChR-Ab阴性或MuSK．Ab阳性的非胸腺瘤MG患者则改善不明显[26]。胸腺切除术后仍需要对患者进行系统规范的免疫抑制剂治疗，否则肌无力症状容易出现复发。Tada等[27]报道9例扩大胸腺切除术后的MG患者，经联用他克莫司治疗后，肌无力症状得到有效控制，泼尼松龙用量从18.2mg·d-1减至10.4mg·d-1。Ponseti等[28]研究结果显示，80例MG患者胸腺切除术后联用他克莫司和激素较单用激素更能改善患者的肌力，达到完全缓解所需要的时间更少，不良反应也更少。在一项纳人例MG患者的回顾性临床研究中，胸腺切除术后的MG患者经过他克莫司治疗肌力显著改善，QMGS由20.5分降至0.2分，血清AChR-Ab水平从33.5nmol·L-1降至7.8nmol·L-1。胸腺切除术后他克莫司联合激素治疗MG患者的完全缓解率为32.8％，明显高于未行胸腺切除术的患者(0)，并且达到完全缓解需要的时间更短，出现的不良反应也更少[29]。06他克莫司与伴胸腺瘤的MG

伴胸腺瘤的MG患者其肌无力症状更为严重，且常合并多种自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和纯红细胞再生障碍性贫血等。胸腺切除术虽然是一种较为有效的治疗手段，但有时会加重患者的临床症状，且部分患者存在手术禁忌。他克莫司可作为此类患者的重要治疗药物，避免病情的加重或复发。Mitsui等[30]将MG患者分为胸腺瘤组和非胸腺瘤组，在他克莫司治疗3个月后，胸腺瘤组的QMGS改善较非胸腺瘤组显著。Nagane等[31]的研究结果也显示，在他克莫司疗效显著的MG患者中，合并胸腺瘤者占30％；而疗效不明显的MG患者中，合并胸腺瘤者仅占9.1％，说明伴胸腺瘤患者更容易从他克莫司治疗中获益。另有研究报道2例MG患者经过胸腺切除术后短期内胸腺瘤复发，在接受他克莫司治疗几个月后QMGS由17.0分改善至完全正常[32]。

07他克莫司与早发/晚发型MG

早发型MG的发病年龄65岁，发病高峰在45~55岁，多见于女性，血清AChR-Ab滴度较高，较少合并胸腺瘤；而晚发型MG的发病年龄65岁，发病高峰在75~85岁，男性多见，血清AChR-Ab滴度较低，合并胸腺瘤相对多见[26]，且容易合并其他自身免疫性疾病。Utsugisawa等[33]将使用他克莫司治疗的MG患者分为早发型组和晚发型组，结果显示治疗后QMGS在晚发型组平均为6.6分，相比早发型组的9.0分改善更为明显；但在未服用他克莫司的MG患者中，早发型组和晚发型组患者的QMGS差异无显著性，提示晚发型MG可能获得更好疗效。Shimojima等[21]和Nagane等[31]的研究结果也表明，与他克莫司疗效佳的MG患者相比，疗效不佳患者的发病年龄更小，距离发病的时间更长。因此，在发病早期即口服他克莫司治疗的患者症状改善更明显。

08他克莫司疗效与细胞色素PA5基因型的关联

在使用他克莫司治疗MG的过程中发现，需要患者的血药浓度达到有效范围时，不同个体间药物的用量差异较明显，而细胞色素(cytochromeP，CYP)3A5是造成其差异的主要原因。Kim等[34]使用线性混合模型证明，FKS06剂量水平与CYP3A5基因型相关，建议对不同基因型患者应予以个体化给药方案。

CYP3A5基因型分为CYP3A5*1*1(AA)，CYP3A5*1*3(AG)和CYP3A5*3*3(GG)3种，不同人种的基因型分布有明显差异，美国黑人以AA型为主，印度和马来西亚人以AG型为主，而GG型则更多见于欧洲白人(平均占86.7％)以及中国人和日本人(平均占53％)[35]。有研究表明，肾移植后患者服用相同剂量的他克莫司，4周后检测他克莫司的血药浓度，结果显示GG型是AA型和AG型的2.5~3.0倍，GG型患者他克莫司的代谢速度明显慢于AA型和AG型患者[36]。

因此，他克莫司治疗MG患者应根据CYP3A5基因型的不同个体化给药[37]。对于GG型患者，给药的初始剂量应更小，给药的间隔时间应更长，并需要严密监测血药浓度，减少不良反应的发生。

09他克莫司与伴自身免疫性疾病的MG

约15％的MG患者可合并其他自身免疫性疾病，包括甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病、肌炎和心肌炎等[38]。在无禁忌证的情况下，糖皮质激素常为一线治疗用药，只有在出现严重不良反应时，则需改用其他免疫抑制剂。Shimojima等[39]报道了1例合并多肌炎的MG患者，由于长期激素治疗出现骨质疏松，换用他克莫司治疗后肌无力症状改善，肌酸激酶和炎性指标含量降为正常。Niiyama等[40]报道了l例伴变应性肉芽肿性血管炎的MG患者，在使用他克莫司治疗后，肌无力和血管炎症状得到有效控制。

10他克莫司的安全性与剂量分析

他克莫司治疗MG的不良反应主要包括：高血糖、高血压、头痛、高血钾、腹泻、恶心、呕吐、头痛、失眠[41]，大部分不良反应较为轻微，通过对症治疗即可缓解，无需停药。而他克莫司用于器官移植患者出现的肾毒性和感染则很少见于MG患者，考虑不良反应与他克莫司的剂量有关。

目前，国内治疗MG的他克莫司剂量为2~3mg·d-1，与用于抑制肾移植后排斥反应的推荐剂量(0.3mg·kg-1·d-1)相比[42]，可显著减少不良反应的发生。国外研究者治疗MG的他克莫司剂量为3~5mg·d-1或0.2mg·kg-1·d-1[1]，并将血药浓度调整至5~10ng·mL-1，不良反应的报道也较少。在儿童MG患者中使用较低剂量他克莫司(1~2mg·d-1)并将血药浓度控制在5ng·mL-1。证明疗效和安全陛均较好[43]。

另外，他克莫司的血药浓度也可影响对MG的疗效。Kanai等[44]使用他克莫司3mg·d-1治疗MG患者，并按照不同血药浓度将患者分为高浓度组(血药浓度≥4.8ng·mL-1)和低浓度组(血药浓度4.8ng·mL-1)，1年后结果显示，高浓度组症状改善更明显，两组间ADL评分和AChR-Ab水平的改善程度，差异有显著性。但是有研究表明，他克莫司的血药浓度每增加1ng·mL-1，患者出现肾毒性的风险增加22％[45]。由于不同基因型MG患者服用相同剂量他克莫司后的血药浓度不同，因此需要进一步探究两者间的关系，为今后开展个体化用药奠定基础。

总之，目前国内外的l临床研究结果均显示他克莫司对于治疗各种类型MG有良好疗效，能显著改善肌无力症状，明显降低激素用量甚至可停用激素治疗，并且安全性良好，可作为治疗各种类型MG的有效手段。

汪亮,赵重波,罗苏珊.他克莫司治疗重症肌无力的研究进展[J].中国临床神经科学,,26(6):-.DOI:10./j.issn.8-..06..

赛氏

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