中国临床肿瘤学进展2014节选食管肿瘤

以手术为基础的食管鳞癌综合治疗进展

傅小龙

上海医院

一、?食管鳞癌治疗总体策略

食管鳞癌初次治疗的总体策略制定主要依赖于患者一般情况、原发病灶所在部位以及治疗前的临床分期。其中最主要参考指标为临床分期。

对于T1s或T1aN0M0患者，可以采取内镜下黏膜切除术（endoscopicmucosalresection，EMR）或食管癌切除术；对于T1bN0或Nx患者的治疗方法为食管癌切除术。依据术后不同病理残留状态来确定后续的辅助治疗。若为R0者，术后仅给以观察，若为R1、R2残留者，术后给以化放疗。近年来，一些新的手术方式用于早期食管癌的治疗，主要是微创手术方法如胸腔镜下食管癌切除术，纵隔镜辅助下食管拔脱术和EMR。但，食管手术是否能真的做到微创以及能否达到与开放性手术同样的根治效果一直存在争议，尚待前瞻性工作的验证。Pech的多中心临床对照研究则分别比较了手术治疗组和内镜下切除组，结果显示，组间生存率无显著性差异，但手术治疗组的手术相关死亡率更高［1］。

除以上早期和远处转移的晚期食管癌患者外，其他各期别局部晚期的食管癌患者，临床上所采取的综合治疗策略为两种，一是化放疗综合治疗，根据治疗后肿瘤状态再考虑下步治疗；二是采取新辅助化放疗，若未出现疾病的进展，可以考虑接受手术切除治疗。

因此局部晚期食管鳞癌都需要多学科综合治疗。临床上可以根据局部治疗手段而分为以手术为基础多学科综合治疗和以放疗为基础的多学科综合治疗二大类。本文就食管鳞癌以手术为基础多学科综合治疗进展和存在问题综述如下：

二、?以手术为基础的综合治疗是否优于以放疗为基础的多学科综合治疗的疗效？

食管鳞癌两种综合治疗条件下的临床疗效是否存在差异一直存在争论。年一项meta分析收集了六项前瞻性研究共例病人［2］。所收集的六项前瞻性临床研究中手术参与组并不是单纯手术，而是以手术为基础的多学科综合治疗。该meta分析结果显示：两种治疗策略所收治的病人总体生存疗效无显著差异性，然而，以放疗为基础的多学科综合治疗的肿瘤相关死亡率有高于以手术为基础的多学科综合治疗组的趋势，放疗为基础的多学科综合治疗组的治疗失败的主要原因为局部区域性复发。该meta分析最后结论：食管癌化放同步治疗是安全的，疗效不差于以手术为基础多学科综合治疗，是局部晚期食管癌治疗另一选择，特别是适合于含有内科夹杂病的食管癌鳞癌患者。

三、?新辅助与辅助治疗的疗效是否有差异？

食管癌以手术为基础多学科综合治疗国外以新辅助治疗而国内以辅助治疗为主要手段。目前尚无高级别证据说明二种治疗策略孰优孰劣。一项来自于美国SEER数据库的信息也只是提供一些初步的认识。例患者进入该项回顾性分析，例新辅助化放疗，55例新辅助放疗，29例新辅助化疗，40例辅助放疗，例单纯手术。结果显示：新辅助化放疗较辅助化放疗明显提高临床疗效特别是对于食管鳞癌患者。新辅助放疗或化疗以及辅助化放疗疗效较差，通常不伴有长期生存。但由于该研究只是一项回顾性分析，病人样本量较小，因此研究中所发现还需要前瞻性工作进一步验证［3］。

四、?新辅助治疗若干临床问题

1.食管鳞癌的新辅助治疗方法的选择

新辅助治疗包括新辅助化疗、新辅助放疗、新辅助化放疗、化疗+新辅助化放疗等不同治疗方法。但何为最佳新辅助治疗方法目前仍不明确。

对于技术上可切除的食管鳞癌患者先前的临床研究并未发现新辅助放疗较单纯手术无论在手术切除率和生存方面有何优势。两项早期的Meta分析显示相对于单纯手术，新辅助放疗并无明显优势，不作为可切除食管鳞癌的新辅助治疗方法［4，5］。

新辅助化疗临床应用目的希望能提高手术切除率和控制远处转移的亚临床灶来降低远处转移发生。但前期研究显示新辅助化疗较单纯手术并无明显提高食管鳞癌的生存疗效［6，7］。

何谓最佳新辅助治疗策略？目前也缺乏高级别循证医学证据。但来自于二项Meta分析文章能供临床参考。一项meta分析涵盖—年所发表的临床随机对照研究，纳入了9项随机研究，共例患者入组。结果显示：新辅助化疗能显著提高食管腺癌患者的生存疗效，但并不能提高鳞癌患者的疗效。然而，新辅助化放疗则能提高腺癌和鳞癌患者的生存疗效［8］。另一项meta分析得出了相似的临床结论，该meta分析还补充了新辅助治疗副反应的信息。与新辅助化疗相比，新辅助化放疗有增加30天围手术死亡率的倾向性，但新辅助化放疗总体副反应水平仍被临床所接受［9］。总体上看，新辅助化放疗能获得手术切除率达80%，病理CR率为20%~40%，中位生存时间11~49个月，治疗相关性死亡为10%~12%的总体疗效。在新辅助化放疗前再加上化疗并未显著提高临床疗效，反而有增加放射性损伤的危险［10］，因此，新辅助化放疗是食管鳞癌术前的标准治疗。

新近发表的一项临床Ⅲ期的研究再次证实食管癌术前新辅助化放疗能显著提高病人的生存疗效［3，4］。

2.新辅助治疗是否会增加正常组织损伤？如何预测和规避损伤

食管癌手术后副反应发生率要高于肺癌和纵隔肿瘤等胸部肿瘤手术后并发症。食管癌单纯手术的术后副反应率为40%~70%，死亡率为4%~25%。新辅助化放疗有提高食管癌临床疗效表现，但是否增加了治疗副反应？这也是临床非常关心和存在争论的问题。

食管癌术后常见并发症包括肺炎、ARDS、食管吻合口瘘、呼吸衰竭、气胸和心脏并发症等。新辅助化放疗后是否增加了术后并发症各家单位报道并不一致，值得注意的是年后所报道的临床Ⅲ期研究中新辅助化放疗后的术后并发症较单纯手术并未提高，年一项Meta分析显示：与新辅助化疗相比，新辅助化放疗有增加30天围手术死亡率的倾向性，但新辅助化放疗总体副反应水平仍被临床所接受［9］。

术后并发症发生与接受新辅助化放疗后人体免疫功能状态是相关的，除此之外还与病人内科条件，疾病和治疗因素相关。

新辅助化放疗术后严重或致死性并发症常见于肺部。与并发症发生相关的病人因素包括患者一般情况评分，年纪，肺功能和有无糖尿病等。疾病因素包括肿瘤所在的部位，病理类型等。中央性肺癌和鳞癌患者容易出现术后并发症等。这可能与吸烟因素相关。治疗因素包括手术持续时间，术中失血程度，术后通气状态，医生受训水平和年治疗病人数目等。

影响新辅助化放疗后肺并发症的一项不可忽视的是放疗因素所带来的风险性。已知的V20与肺放射性损伤发生相关的，但低剂量区域体积（V5，V10）大小也与术后并发症发生相关，同时我们也需要关心残留正常肺的体积绝对数目。因为这批患者在接受化放疗后需要接受手术治疗，因此格外要重视肺放射受量的评估。一般要求双肺V20≤25%，V10≤40%和残留正常肺（辐射剂量5Gy）的体积≥CC［11，12］。

食管吻合口瘘是食管癌术后另一项常见的并发症。新辅助治疗后是否影响到其发生，影响其发生的主要临床因素是哪些等问题目前并未得到充分研究。一项来自于美国MDAnderson医院的资料显示：新辅助化放疗后的食管吻合口瘘的发生率为11%，级别≥Ⅱ级为6%。体质指数、三野清扫和吻合口位于放射野内是预测食管吻合口瘘的独立预测因子。发生在放射野内吻合口瘘发生率为39%显著高于放射野外的2.6%（P=0.）。这需要外科医生仔细评估放射野所在位置来考虑吻合口设置部位以避免瘘的发生［13］。

3.新辅助治疗取得完全缓解后是否还需要手术？

新辅助化放疗后部分患者能取得临床甚或病理上缓解，对于这一特殊类型患者在新辅助治疗后是否还需要手术目前尚无明确结论。二项前瞻性研究数据显示经过新辅助治疗+手术的疗效与单纯同步化放疗疗效接近，特别是对于鳞癌或经过新辅助治疗后能取得明显缓解者两种治疗策略疗效无明显差异。这两项研究提示手术可能更多考虑用于经过新辅助治疗后肿瘤有残留者［14，33］。但也有些学者考虑到临床评估新辅助治疗取得临床CR存在不确定性因素较多，往往高估了新辅助治疗有效水平，因此开展了针对经过新辅助治疗取得临床CR者采取配对方法比较了手术参与与否的临床疗效。到年，例可以手术食管癌经过新辅助治疗后通过CT，食管镜/PET来评价达到临床CR者分为二组。新辅助同步化放疗后取得临床CR者一组采取观察，另一组采取手术切除。分别为59例和例。两组病人基本临床资料相似，结果显示手术组术后标本中仍有34.6%含有肿瘤细胞，术后死亡率为4.2%。单纯化放疗组有2例采取挽救性手术。单纯化放疗组无论在中位生存时间，局部区域控制和肿瘤控制水平均显著差于手术参与组的疗效。多因素分析手术参与是提示预后好的独立临床因子。该研究提示新辅助治疗后即使取得临床CR者，手术参与局部治疗仍然是重要的，特别是对手术是低风险和可以手术患者［15］。但新辅助化放疗后能取得临床CR者手术参与价值仍有待前瞻性研究验证。

4.靶向药物+新辅助治疗的价值

无论采取何种综合性治疗策略，食管癌的临床疗效仍不满意。近年来，靶向药物在一些肿瘤取得明显进展，考虑到食管鳞癌80%及以上存在EGFR高表达，因此学界对于针对EGFR信号传导途径的靶向药物非常有兴趣。遗憾的是临床上未看到针对EGFR的TKI药物疗效，那么针对EGFR的单克隆抗体是否有提高食管癌疗效的机会？

早期的一些临床研究主要探索C与5-FU+铂类为基础化疗联合应用，结果不相一致。Lledo资料显示C参与能提高患者的即期疗效不增加术后并发症。而另一组数据显示C参与不仅不能提高疗效而且增加了术后的并发症［16，17］。

近年来一些临床研究企图改变与C联合应用的化疗再与放疗同步应用于食管鳞癌。遗憾的是临床上并未发现疗效提高，但治疗副反应可以耐受［18，19］。

五、?辅助治疗的若干问题

1.食管鳞癌术后辅助化疗价值

食管鳞癌术后是否需要辅助化疗目前只有一些小样本的临床数据。Pouliquen的临床研究显示食管鳞癌术后应用5-FU+DDP辅助化疗并不能提高患者生存疗效［20］。另两项来自于日本的临床研究显示无论DDP+VDS还是DDP+5-FU作为辅助化疗方案均未提高食管鳞癌手术切除后的临床疗效。至多，DDP+5-FU也只是提高了有淋巴结转移的食管鳞癌患者术后的PFS而并不改善患者的生存疗效［21，22］。

表1食管鳞癌术后放疗随机对照研究结果

研究时间

入组病人

病人数

放疗技术

局控

生存率

0和Ⅰ期除外

两锁骨上+全纵隔

全组局控率提高（N0，1）

N0提高

N1未提高

N0，1，2分层

两锁骨上+全纵隔

全组局控率提高

生存率未提高

提高局控率

生存率降低副作用增加

胸段鳞癌

年龄70岁

病变长度px

~

T形野

全组局控率提高

提高Ⅲ期或N1或淋巴结大于3个转移的生存率

2.食管鳞癌术后辅助放疗价值

手术作为食管癌的初始治疗固然有其优点，尤其是在中国国情条件下是一常见的临床现象。手术作为初始治疗的优点表现在：①术后病理分期明确；②可以避免因为分期不准造成的过度治疗；③避免手术机会延迟或丧失；④减轻肿瘤负荷改善患者吞咽状况，可以提高营养状况；⑤肿瘤负荷减轻，可以提高残留灶对治疗反应性。

然而，食管癌单纯手术后局部复发率高达40%~60%。食管癌患者术后一旦复发再行放疗效果较差。Nemoto等报道33例食管癌术后复发再行放疗，结果中位生存期仅7个月，3年生存率12%［23］。因此，若能发现术后高复发的高危人群，临床上给以术后辅助放疗，可能提高手术参与的食管癌生存疗效。

表1中所列前期所做的具有代表性的术后放疗随机对照研究。总体结果显示：术后放疗提高局部区域性控制率，但在提高总生存方面是微弱的或是不确定的。

仔细评估以往的临床研究，以往的临床研究存在以下诸多的问题：入组病人的指征不够明确和统一；没有分层；时间跨度大；样本量未进行统计学估计；放疗设备落后，技术指标不够明确；机器陈旧，技术落后，放疗范围不够明确和统一；放疗剂量要求不一致。

近年来一些新的临床资料似乎对食管癌术后是否需要进行辅助放疗提供了新的诠释。首先是来自于中医院的资料［24］。该研究为随机对照的前瞻性工作。—年收治了例病人。从全组病人上看，术后放疗并未提高患者的生存。但，在亚组分析时发现临床分期为Ⅲ期或区域性淋巴结有转移特别是转移淋巴结数目在3个及以上情况下，术后放疗能显著提高患者的总生存疗效。

其次是来自于美国SEER数据库资料，—年，接受食管癌切除术，术后病理为T3-4N0M0，T1-4N1M0的腺癌或鳞癌患者入组［25］。例患者符合上述条件，例接受了单纯手术，例接受了手术+术后放疗。结果显示：①对于Ⅲ期无论鳞癌还是腺癌，术后放疗均能提高生存疗效；②术后放疗未能提高Ⅱ期患者疗效；③术后放疗价值尚待前瞻性研究来确认。另外，医院的资料同样显示术后放疗提高了食管癌患者的生存疗效，尤其是淋巴结转移数目≥3情况下［26，27］。

3.术后需要接受辅助放疗的高危人群

以往术后放疗的临床研究可以总结为以下二条。一是食管癌术后复发的高危因素包括：T分期晚者；N转移者；N转移密度高者。二是食管癌术后放疗可能获益人群：Ⅲ期（T3N1，T4N0-1）；Ⅲ期或淋巴结转移数目超过3个；淋巴结转移数目超过3个或者与淋巴结转移数目相关。

4.?术后辅助放疗范围

食管鳞癌术后是否需要辅助放疗尚不明确，因此临床实践中即使考虑术后辅助放疗所采取术后照射范围差异很大，远未形成共识。术后辅助放疗范围分以下几种：单纯照射瘤床，瘤床+邻近淋巴引流区域，瘤床+上纵隔+锁骨上淋巴引流区域，全纵隔+锁骨上淋巴引流区域，全纵隔+锁骨上+腹腔淋巴引流区域。

从现有的临床研究看，大的术后辅助放疗照射野不仅不能给患者带来生存疗效提高，反而增加了治疗的副反应［28，29］。根据食管癌单纯手术后的局部区域失败的部位以及按照不同大小照射野实施术后放疗的疗效回顾性分析，这些材料均提示食管癌术后预防性照射范围并不一定需要包括淋巴引流所有区域而是有选择区域［30，31］，这样可以一方面能有效降低局部区域复发的风险，同时又可以使放疗所带来的正常组织损伤风险控制在一定范围之内，从而使得术后放疗所形成的局部区域控制率提高可以转化成生存疗效提高。

医院发表了一项临床回顾性分析文章进一步探讨了术后放疗靶区的合理性的问题。该研究总结了食管鳞医院复查所发现局部区合入组条件患者中，首次出现治疗失败例，其中例处淋巴结复发。复发的病灶约80%集中在上纵隔（下界到隆突下75px以内）+锁骨上淋巴引流区域［32］。

参?考?文?献

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2.?ChristophP?ttgen，MartinStuschke.Radiotherapyversussurgerywithinmultimodalityprotocolsforesophagealcancer-Ameta-analysisoftherandomizedtrials.CancerTreatmentReviews38599-.

3.?HongJC1，MurphyJD，WangSJ，etal.Chemoradiotherapybeforeandaftersurgeryforlocallyadvancedesophagealcancer：aSEER-MedicareanalysisAnnSurgOncol，，20：-.

4.?ArnottSJ1，DuncanW，GignouxM，etal：Preoperativeradiotherapyinesophagealcarcinoma：ameta-analysisusingindividualpatientdata（OesophagealCancerCollaborativeGroup）.IntJRadiatOncolBiolPhys，，41：-.

5.?KuGY1，IlsonDH.Preoperativetherapyinesophagealcancer.ClinAdvHematolOncol，，6：-.

6.?KelsenDP，GinsbergR，PajakTF，etal.Chemotherapyfollowedbysurgery







































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