手把手教你治疗肺部真菌感染

ICU患者肺部真菌感染很常见，但是肺部真菌感染的诊断和治疗在临床上都很困难。随着免疫功能低下患者人数的增加，真菌感染的发病率也在不断增长。

近期，Chest发表的一篇综述详细介绍了ICU患者肺部真菌感染的诊疗，现在让我们来一起学习如何使用抗真菌药。

过去十年中，有大量新型抗真菌制剂问世。

一、多烯类药物

1.两性霉素B

最早的多烯类抗真菌药物就是两性霉素B脱氧胆酸盐，尽管毒性较大，但是这类药物仍旧是重症真菌感染的首选，特别是那些危及生命的重症感染。

两性霉素B脱氧胆酸盐必须静脉使用。应用期间，需密切随访肌酐、尿素氮（BUN）、血钾、血镁、全血细胞计数（CBC）和肝功能。总的来说，使用两性霉素B时，需密切随访患者各项指标（每天一次或每两天一次）。两性霉素B导致的肾毒性可突然出现。

很多医生为了避免应用两性霉素B后出现发热和寒战，会在应用前给予患者使用解热镇痛剂、抗组胺类药物、抗吐剂或哌替啶。

两性霉素B需缓慢静脉滴注，一般滴注时间要超过2-6小时；因为快速静滴会导致威胁生命的高钾血症和心律失常的出现。

当和其他肾毒性药物联用时（如：氨基糖苷类），肾毒性作用会增加。两性霉素B的肾毒性是剂量相关的。对于重症免疫缺陷患者、肾功能受损患者、使用其他肾毒性药物的患者、使用两性霉素B剂量≥1.0mg/kg/d的患者，强烈建议使用两性霉素脂质体来避免肾毒性的高发病率。

2.两性霉素脂质体

目前为止已有数种两性霉素脂质体制剂问世，包括：两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质体复合物和两性霉素B胆固醇硫酸钠复合物。相比两性霉素B脱氧胆酸盐，这些脂质体制剂可以显著降低肾毒性。

在欧美发达国家，两性霉素B脂质体已经在很大程度上取代了两性霉素B的应用，目前几乎没有研究能证实，两性霉素脂质体的疗效要好于两性霉素B脱氧胆酸盐。

动物模型研究指出，相比两性霉素B脱氧胆酸盐，两性霉素脂质体制剂中枢神经系统（CNS）浓度更高。

二、三唑类抗真菌药物

唑类抗真菌药物具有口服活性，包括：伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑。因唑类药物与人类细胞色素P酶之间存在相互作用，因此对于免疫抑制患者，唑类药物的应用是一个挑战，特别是对于同时接受多种药物治疗的患者。

当唑类药物与环孢素、笨二氮卓类药物、他汀类药物和某些抗HIV药物同时应用时，会产生药物互相作用，导致细胞色素P酶活性和代谢率的改变。

此外，所有唑类药物都会延长QTc间期，应用时必须特别注意；特别是当与其他可能导致QT间期延长的药物联用时。早期制剂，如：酮康唑，是咪唑类药物，对激素水平和肾上腺皮质功能会产生较明显的副作用，目前已被新型三唑类制剂所取代。

口服酮康唑会导致肾上腺副作用和严重肝毒性，随着毒性较低和作用更好的三唑类药物问世，酮康唑应该不再用于一线治疗。

此外唑类药物是C类药物，不能用于孕妇。相反的是，两性霉素B是B类药物，可以用于孕妇；所以在重症感染时，首先考虑应用两性霉素B。

1.伊曲康唑

伊曲康唑与蛋白结合率极高，几乎无法渗透入脑脊液，因此不能用于治疗CNS感染。

伊曲康唑有口服胶囊和口服溶液两种制剂。口服制剂需要在有胃酸的环境中进行吸收，因此口服胶囊应与食物或酸性饮料同时服用。应避免在使用伊曲康唑时，同时应用抑酸剂和质子泵抑制剂。

为了使伊曲康唑吸收更稳定，伊曲康唑口服液中含有环糊精。伊曲康唑口服液应空腹时服用。

当使用伊曲康唑时，需常规监测伊曲康唑血药浓度。对于肾功能受损的患者，不需要调整口服伊曲康唑剂量。伊曲康唑在肝脏进行代谢，对于严重肝功能受损患者应慎用。

2.伏立康唑

伏立康唑有静脉和口服制剂两种，静脉伏立康唑制剂中含有环糊精，因此肾功能受损患者应慎用；因为环糊精会在肾脏中累积。口服伏立康唑制剂中没有环糊精，必要时可以替代静脉制剂应用。

对于轻中度肾功能受损患者，不需要调整伏立康唑剂量。如果必须要在肾功能受损患者中应用静脉伏立康唑，需密切监测患者血肌酐水平。

伏立康唑有光敏性，所以应用时应避免日光直射。随着伏立康唑越来越多的预防性应用于严重免疫缺陷患者中，出现了不少慢性光敏反应的病例。

大约1/3的患者会出现视觉异常。但这一并发症通常只持续数小时，然后逐渐消散；一般数天到数周后，可恢复正常。

3.泊沙康唑

泊沙康唑可以作为侵袭性真菌感染的有效预防性用药，对于重症免疫缺陷患者，泊沙康唑作为二线用药有效治疗该难治性曲霉菌感染及球孢子菌病。泊沙康唑也可有效治疗毛霉菌病。

常见副作用包括：腹部不适和腹泻。严重毒性作用包括：偶发肝功能异常。泊沙康唑会达到吸收饱和，因此为了取得最佳吸收效果，需要有充分的膳食脂肪。

对于中重度肝功能或肾功能受损患者，不需要进行剂量调整。当对药物毒性进行临床监测时，需包括肝功能检测。泊沙康唑现在已有口服控释片问世，可以取代之前吸收较差的口服混悬液。

此外，静脉制剂也已问世，这可以推动泊沙康唑在重症真菌感染患者中的应用。

4.氟康唑

氟康唑是一种低脂溶性药物，应用方便，能有效治疗白色念珠菌。氟康唑常用于预防和治疗粘膜念珠菌病和侵袭性念珠菌病，对球孢子菌病和隐球菌病也有效。

对于肾功能不全的患者需调整剂量。当肌酐清除率50mL/min时，氟康唑剂量需减少至50%。接受血液透析患者在血透后需要给予全量。

相比其他唑类抗真菌制剂氟康唑与其他药物间的相互作用是相对较少的，副作用也相对较少。

三、棘白菌素类

1.卡泊芬静

卡泊芬静对白色念珠菌有杀菌作用，对曲霉菌有抑菌作用。卡泊芬静最初主要应用于治疗白色念珠菌感染，也可用于治疗中性粒细胞减少患者的发热，可作为侵袭性曲霉菌肺炎治疗中的一部分。

卡泊芬静有静脉制剂，在肝脏代谢，所以当肝功能受损时需调整剂量。当患者存在肝功能受损、怀孕、或同时使用环孢霉素时，需慎用卡泊芬静。

有趣的是，卡泊芬静和其他棘白菌素类药物不会影响细胞色素酶系统。但是当和环孢霉素、他克莫司、利福平和特定抗HIV药物联用时，药物间的相互作用仍会发生。

2.阿尼芬静

阿尼芬静可用于治疗念珠菌血症、侵袭性念珠菌病和念珠菌性食道炎。阿尼芬静也能有效治疗曲霉菌感染，还能经验性的用于疑似念珠菌血症的非中性粒细胞减少患者中。

阿尼芬静耐受性较好。常见副作用包括：低钾血症和腹泻。临床常见的不良反应包括：深静脉血栓形成（DVT）以及极罕见的肝毒性。

3.米卡芬静

米卡芬静可用于治疗念珠菌和曲霉菌感染；获准用于治疗侵袭性念珠菌病、预防性应用于接受造血干细胞移植患者以避免侵袭性念珠菌病的出现，预防性治疗念珠菌性食道炎。

副作用包括：皮疹、腹部不适伴恶心、呕吐、腹泻和黄疸。注射部位可发生静脉炎。

目前所有3种批准上市的棘白菌素对念珠菌感染都应视为是同样有效的。

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