毕楠教授不可手术局部晚期非小细胞肺癌

局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部非小细胞肺癌的三分之一。该组患者异质性很大，治疗方式多样。对于不可手术的患者，预后较差，5年生存率约20%，通常推荐进行多学科综合治疗。那么，如何实现规范治疗，目前又有哪些最新进展呢，今天，本报邀请中医院毕楠教授为我们一一解答。

同步放化疗是标准治疗

同步放化疗VS序贯放化疗

放疗和化疗的联合治疗是不可手术局部晚期NSCLC的推荐治疗方案。其中，序贯放化疗和同步放化疗均是治疗选择，而同步放化疗优于续贯放化疗。

RTOG是对比同步放化疗和序贯放化疗的前瞻性随机对照III期临床研究，结果显示同步放化疗组的5年总生存（OS）率为16%，明显高于序贯放化疗组10%。其后，多项前瞻性随机分组研究和2项荟萃分析将局部晚期NSCLC同步放化疗与序贯放化疗的疗效进行对比，均提示同步放化疗优于续贯放化疗，可以提高3年和5年总生存率，并且显著降低局部区域复发；但同步放化疗患者的食管炎发生率增加。

一项纳入5个随机对照II／III期研究、例患者的独立研究原始数据荟萃分析（循证医学最高级别证据）结果显示，接受同步放化疗的患者2年OS较序贯放化疗提高10%、5年OS提高4.5%，死亡风险下降23%（P=0.01）。因此，同步放化疗成为不可手术局部晚期NSCLC（一般情况较好患者）的标准治疗。

同步放化疗进入平台期

随后，多个研究从不同角度尝试进一步提高同步放化疗的疗效，均未能提高治疗的疗效。

RTOG研究提高放疗剂量（74Gy对60Gy）能否改善生存，研究结果提示，60Gy是目前比较适合的放疗剂量，进一步提高放疗剂量到74Gy时生存更差；标准剂量组的中位OS为28.7个月，而高剂量组的中位OS仅仅20.3个月（HR1.38,95%CI1.09–1.76;P=0.）。

在同步化疗方案方面，中医院王绿化教授团队发表了国际首个头对头比较同步紫杉醇联合卡铂（PC）每周方案和经典顺铂联合Vp16（EP）方案的III期随机对照研究，结果显示EP组的3年生存率明显高于PC组（41.1%对26.0%，P=0.）；而PROCLAIM研究亦未能证明培美曲塞联合顺铂的新同步化疗方案在疗效上优于EP方案，虽然前者耐受性稍好，但并未降低放射性肺炎的发生风险。

CALGB研究是关于诱导化疗联合同步放化疗模式的研究，研究结果显示，诱导化疗未能延长生存，反而增加了治疗相关副作用，两组的中位生存分别为12月和14个月，2年生存率分别为29%和31%。

在同步放化疗联合巩固化疗模式方面，年一篇荟萃分析，纳入了7项Ⅲ期临床研究和34项Ⅱ期临床研究，以及HOGLUN01-24、GILT和KCSG-LU05-04等多项项随机对照Ⅲ期临床研究结果，均显示该综合治疗模式未能进一步改善局部晚期NSCLC患者的生存。

放疗技术进步带来生存获益

放射治疗已经进入精确放射治疗时代。调强放射治疗（IMRT）/旋转调强放射治疗（VMAT）、图像引导放射治疗（IGRT）等技术已经广泛在临床中推广应用。与传统的常规放射治疗技术或三维适形放射治疗相比，调强放射治疗可以降低副作用，减少症状性肺炎的发生，提高疗效。中医院对例局部晚期NSCLC病例资料进行分析，证实3DCRT疗效优于常规放疗，而IMRT能进一步改善肿瘤的局部区域控制情况并转化为生存获益，同时放射性肺损伤发生率从29.3%大幅降至14.0%（图1）。随后，基于NCDB的大样本数据分析显示，调强放射治疗可以提高患者的总生存，中位生存时间从18.2延长到20个月（P0.），多因素回归显示，IMRT是独立预后因素（HR=0.89,P=0.01）。上述证据有力证实了放疗技术的进步能够在带来生存获益的同时降低治疗毒性反应，从而全面提升患者的疗效和生活质量。

图1、例局部晚期非小细胞肺癌单中心研究证明适形和调强新技术显著改善疗效

受累野放射治疗是目前公认的放射治疗方案。只针对肿瘤累及的范围和区域进行放疗，可以保证肿瘤累及区域的放疗剂量，减少周围正常器官的照射剂量，可以获得最佳的生存。多个研究显示，基于PET-CT的受累野放疗的孤立淋巴结复发的风险很低。来自中国的一项随机对照研究显示，与传统的扩大野放疗相比，受累野放射治疗组的无局部区域进展生存类似，总生存提高。近年来，同步加量放疗技术（SIB）也在不断的尝试和摸索。放射生物实验结果提示控制亚临床病灶所需的剂量低于大体肿瘤，为该技术提供了理论和实验依据。而在受累野放射治疗的基础上，同步加量技术可以给与高危区域的加量或者低危区域的减量，期望能够更好的控制肿瘤，减少对心脏和肺等的损伤。中医院回顾了年到年例接受放化疗的局部晚期NSCLC患者，与传统调强放疗相比，同步加量技术的调强放疗更多用于较大肿瘤和较晚病期的患者（N=），这种情况下，两组患者获得了相似的PFS和OS，局部区域控制率和治疗相关毒性也没有差别（图2）。未来需要开展前瞻性研究加以验证。

图2、同步加量调强放疗技术与传统调强放疗技术疗效相当

同步放化疗联合免疫治疗

放化疗联合免疫巩固治疗取得里程碑式进展

免疫治疗作为抗肿瘤药物的第三次革命，为肺癌的治疗，带来了新的机遇和挑战。PACIFIC最初在年报道了无进展生存的数据，随后在年和年先后发布和更新了总生存的数据，是10余年来在不可手术的局部晚期非小细胞肺癌患者中唯一一个生存上获得显著获益的高级别循证医学证据。该研究为前瞻性Ⅲ期对照研究，对比免疫巩固治疗（PD-L1单抗——度伐利尤单抗）和标准的同步放化疗的疗效（图3）。

图3、PACIFIC研究设计和结果：同步放化疗后度伐利尤单抗巩固可显著延长LA-NSCLC患者PFS和OS

结果显示，免疫巩固治疗延长PFS11.2个月（17.2个月对5.6个月）；免疫巩固治疗的2年和3年OS分别为66.3%和57%，对照组分别为55.3%和43.5%，降低死亡风险32%。免疫巩固治疗没有增加毒副作用，两组3-4级毒性的发生率分别为30.5%和26.1%，5级毒性的发生率为分别为1.1%和2.1%，肺炎的发生率分别为33.9%和24.8%。据此，年7月31日美国食品与药物管理局（FDA）批准度伐利尤单抗用于不可切除LA-NSCLC同步放化疗后无进展的巩固治疗；在年第一版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，度伐利尤单抗被推荐作为局部晚期NSCLC同步放化疗后巩固治疗，成为该组患者目前的标准治疗。今年，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南更新中，也推荐度伐利尤单抗用于不可手术的LA-NSCLC患者根治性同步放化疗后的巩固治疗。

LUN14-是一项单臂、多中心的Ⅱ期研究，评估了帕博利珠单抗对局部晚期NSCLC患者的疗效：共入组93例患者，年肺癌大会上公布的数据显示，中位PFS为15个月，中位OS尚未达到，与PACIFIC研究中度伐利尤单抗组的数据相似，明显优于安慰剂组；在安全性方面，3级以上肺炎的发生率为6.5%（图4）。

图4、LUN14-研究设计和与Pacific研究结果的对比

未来：放化疗联合免疫巩固治疗在中国

PACIFIC研究中涉及的免疫治疗药物度伐利尤单抗（曾用名：德瓦鲁单抗）是PD-L1单抗，不同于大家熟知的帕博利珠单抗等PD1单抗。目前的研究结果显示，PD-L1单抗的肺炎风险似乎略低于PD1单抗，可能更适合与胸部放疗联用，更适合于中国人群（中国人的放射性肺炎风险高于欧美人）。

年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准PD-L1免疫抑制剂度伐利尤单抗注射液用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。很快，中国的肺癌患者就可以在国内应用该药物。同时，为了进一步探讨该药物在中国人群中的应用，新的以中国为中心的国际多中心III期临床研究PACIFIC5（图5）已经开始开展（组长单位：中医院，PI为吴一龙教授和王绿化教授）将为我们带来中国人自己的研究数据和结果。

图5、PACIFIC5研究设计

结语

综上所述，同步放化疗是不可手术局部晚期NSCLC的标准治疗，而放疗技术的进步在带来生存获益的同时降低治疗毒性反应，使患者疗效和生活质量得到进一步提高。目前放化疗联合免疫巩固的模式在不可手术LA-NSCLC中的治疗中取得了突破性进展，但作为一种全新的联合治疗模式，放射治疗联合免疫治疗还存在太多问题，例如免疫治疗是否可作为诱导治疗、是否可与同步放化疗同期进行、是否可取代化疗直接与放疗联合，以及驱动基因阳性患者是否获益、与免疫治疗联合应用时放射治疗的最佳剂量和分割模式等等，这些都需要未来更多研究加以回答。

作者

张涛毕楠王绿化（国家癌症中心中医院）

编辑

郝冉（中国医学论坛报）

专家简介

毕楠教授

MD.PhD.主任医师硕士研究生导师

中医院放疗科副主任，胸组主任

协和医科大学十一年制（双博士）毕业

美国密歇根大学医学院博士后

CSCO理事

中华医学会放射肿瘤治疗学分会青委

中国抗癌协会放射治疗专业委员会青委

中国抗癌协会放射治疗专业委员会肺癌学组副组长

教育部创新团队成员

专家简介

王绿化教授

主任医师博士研究生导师

中央保健会诊专家

国务院政府特殊津贴专家

中医院医院院长

中华医学会放射肿瘤学会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

中国抗癌协会放射治疗专业委员会副主任委员

中华医学会北京放射肿瘤学分会副主任委员

北京医师协会放疗专业专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会食管癌专业委员会常委

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会常委

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