指南共识l难治性甲状腺功能减退症的诊

难治性甲状腺功能减退症诊断和治疗

专家共识报告

经常遇到部分甲状腺功能减退症患者，他们对标准的甲状腺激素替代显示难治性，并且可能需要超出常规的高剂量左旋甲状腺素。除患者依从性差的临床情况、或者存在赋形剂诱导的疾病恶化（麸质/乳糜泻）的可能性之外，其余的治疗失败原因可能是由于药物吸收障碍。管理这些异常甲状腺激素需求的患者，常用方法是提高左旋甲状腺素剂量，直至达到目标TSH水平。这种方法可能增加长期暴露于超治疗剂量的左旋甲状腺素的风险，这增加了不良后果的可能性。左旋甲状腺素的反复调整也会增加治疗费用，因为需要频繁就诊和实验室检查来确定和维持所需剂量。临床医生应采取系统的方法，来管理他们怀疑患有难治性甲状腺功能减退症患者。这些方法包括，在向上滴定传统的左旋甲状腺素治疗剂量之前，搜索和调整可能影响左旋甲状腺素吸收的隐匿医学病症和/或其他因素。根据潜在的病理学，可以考虑的另一种方法是尝试左旋甲状腺素的替代制剂，其不易受与赋形剂相关的不耐受问题、或者某些情况下吸收不良的影响。通过细致的患者检查早期发现这些因素，可以避免不必要的甲状腺药物调整及其对患者和临床医生的影响。

内

容

简介

背景

临床和实验室检查

主要因素

不利影响

诊断和诊疗

结论

第一部分

难治性甲减的表现和因素

简介

原发性甲减患者，当左旋甲状腺素的剂量增加超过1.9μg/kg/d，仍存在甲状腺功能减退症的生化或临床证据(在剂量持续增加间隔6周后，TSH水平高于目标上限，通常为4.5mU/L]，和/或未能解决的的临床证据时，原发性甲减被认为是口服甲状腺素难治性的。甲状腺素剂量的进一步增加可能并不总是最合适的调整错输，因为超治疗剂量与心血管和其他副作用有关。当遇到这种需要意外高剂量甲状腺素的病例时，临床医生应确认依从性、并寻找吸收降低或甲状腺素需求增加的原因（表1）。该共识文件提供了关于难治性甲状腺功能减退症的原因的当前思考以及对其诊断和管理的建议。

表1-甲状腺功能减退症难治性的可能原因

生物利用度降低

药物治疗的依从性差或耐受性差

由于患者相关因素或行为导致的消化不良

质子泵抑制剂治疗

胃幽门螺杆菌感染

肠道L-T4吸收不良

肠腔因素（例如食物，咖啡和药物）

肠壁因素（例如，短肠综合症，乳糖不耐症，麸质肠病，炎症性肠病，浸润性肠病，贾第虫感染）

对左旋甲状腺素的需求增加

体重增加

妊娠

甲状腺素代谢增加

其他可能改变血清TSH水平的因素

Addison病

下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节改变

TSH嗜异性抗体

药物存储不适当

背景

难治性甲减逐渐在世界范围内被认可。尽管其流行程度尚未准确记录，但非最佳甲状腺素治疗（由THS水平超过或低于正常范围所证实）是常见的（表2）。Vaisman在巴西的一项多中心研究中报告了支持这一发现的最新数据，其中在进行甲状腺激素治疗的名甲减患者中，有28％血清TSH水平仍升高。此前研究的结果与该发现一致，并提示在使用L-T4时，相当大比例的患者可能无法达到其TSH目标。由于L-T4是甲状腺功能减退症的一线治疗药物，也是美国使用最广泛的药物之一，年配药量超过1.15亿，因此需要对常出现的治疗优化不足的原因进行重新审视。

表2五项已发表的TSH检测的研究结果

a甲状腺素治疗不足：18,27,18,15,28％;过量甲状腺素治疗：14,21,22,18,14％

难治性甲状腺功能减退症

-临床和实验室检查

难治性甲状腺功能减退症的诊断兼具艺术性和科学性。传统的诊断工具，如实验室检测（TSH，FT4，FT3等）可以指示甲状腺功能障碍。然而，一些并不罕见的临床情况是，诊断指标依据当前治疗指南已经处于所规定的期望参考范围内时，仍然可以发现甲减和甲亢的症状。(这种情况下)可以诱导医源性甲亢的超治疗剂量的左旋甲状腺素，不应该用作抑制甲状腺功能减退症状的策略。在专家组的经验中，这些患者可能会在意外高剂量的左旋甲状腺素（1.9μg/kg/天）治疗下，仍然出现甲减持续的情况，再被转诊给专科医生进行其他评估。

TSH检测

根据美国甲状腺协会（ATA）的最新指南，“TSH是替代治疗充分性的最可靠标志，参考范围内的值（0.4-4.0mIU/L）应被视为治疗目标”（ATA甲减治疗指南）。亚临床甲减的特征通常是血清TSH水平高于参考上限，并且FT4正常。该定义仅适用于甲状腺功能稳定数周后、有正常的下丘脑-垂体-甲状腺轴、并且没有近期或持续的严重疾病的情况下。临床甲减的特征通常是TSH升高（高于10mIU/L）和低于正常的FT4。

在适当的临床背景下，血清FT4水平低于正常水平通常可确定甲状腺功能减退症的诊断，无论是原发性（血清TSH升高）还是中枢性（血清TSH正常或低血压）。检测继发性甲减（中枢性）稳定治疗的主要检测方法是血清FT4评估。FT4也是近期起始抗甲状腺药物、或近期接受手术/放射性碘消融治疗的甲亢患者（之前依据数周或数月的低TSH水平诊断）的主要监测指标。

FT3测试

与T4的情况一样，T3也与血清蛋白结合，主要是T4结合球蛋白（TBG），但程度低于T4。目前正在使用通过直接免疫测定法对T3浓度进行测定。然而，FT3检测在甲状腺功能减退症的诊断方面有一定的用途，因为由于TSH升高对剩余功能性甲状腺组织的过度刺激以及脱碘酶D2的上调，增加T4转换为T3，因此，FT3值常常落在正常范围内。在没有甲状腺疾病的严重疾病患者中，FT3水平可能较低，因为T4至T3的外周转化减少，甲状腺激素失活增加。

TSH与FT3

值得注意的是，TSH是甲状腺激素最敏感的靶基因。即使是促甲状腺激素细胞（thyrotrophs）中甲状腺激素含量的微小变化，也会影响血清TSH的合成及其分泌。Taylor等报道，在甲状腺功能减退患者中，即使促甲状腺激素细胞中T4（和T4衍生的T3）含量轻度增加，也会导致甲状腺功能减退症患者血清TSH显著降低，但同样轻度外周组织（肝脏，肌肉等）中增加，则不会引起靶基因的明显变化。临床上从理论上讲，血清TSH降至正常水平（垂体性正常甲状腺功能）仍可与一种或多种靶组织中的组织甲状腺功能减退症共存。残留的甲减症状可能是某些外周组织激素水平不足的结果。

在慢性情绪应激或躯体应激、慢性疾病、糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、瘦素抵抗、抑郁症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、经前期综合征（PMS）、节食或体重增加等情况下，TSH与T3的外周组织水平之间相关性更差。在这样的条件下，显示T3的组织水平下降显著，但与血清T3下降不成比例。如虽然血清T3水平可能显著下降30％，但仍可在所谓的“正常范围”内，但此时组织T3可能下降70-80％，导致严重的细胞甲状腺功能减退，而血清TSH、FT4和FT3在正常水平。这可导致存在上述病症的情况下，TSH不能很好的反应外周甲状腺水平。此外，TSH正常不应该总是被认为是甲功正常的可靠指标，特别是已经出现甲减症状的患者。年龄、妊娠和甲状腺激素抗体的存在等几种情况，可能使TSH值的解释复杂化。尽管有这些限制，TSH仍然是80％以上患者甲状腺功能评估的最佳方法。

导致难治性甲状腺功能减退症的主要因素

如果不使用超出常规剂量的大剂量甲状腺素治疗，就无法维持TSH在正常范围的情况下，临床医生应怀疑存在某些特殊的原因，导致超常规的甲状腺激素的应用。

难治性甲状腺功能减退症的非病理原因

1.依从性差

每日服用左甲状腺素的依从性差被认为是异常高剂量替代治疗的最常见原因。由于半衰期长，漏服1天的左甲状腺素，对体内甲状腺激素和TSH水平影响可持续数天。

甲状腺激素治疗的依从性问题，以往认为从漏服药物中即可提示。然而，在最近发表纳入名左旋甲状腺素治疗患者的CONTROL监测项目（CONTROLSurveillanceProject）中，McMillan等报道，许多患者未能按照医嘱服用甲状腺素治疗。超过21％的人报告服用甲状腺素的时间不恰当，低于进食前30分钟的推荐值，这种做法可能会导致药物吸收低于预期的最佳吸收情况。

2.改用具有不同生物利用度左甲状腺素

尽管有关医疗各方和监管机构付出了相当大的努力，也取得了一些进步，但对左甲状腺素药物本身的担忧依然存在。药物中不同左旋甲状腺素制剂的替换，已被证明可导致甲状腺功能减退症治疗的效果不稳定。年，美国临床内分泌学家协会（theAmericanAssociationofClinicalEndocrinologists，AACE）、美国甲状腺协会（AmericanThyroidAssociation，ATA）和内分泌学会（TheEndocrineSociety，TES）曾合作对左旋甲状腺素处方进行调查。通过18,多封电子邮件发送信息请求，调查人员发现，目前临床应用的左甲状腺素产品仍然与不良后果相关。最常报告的不良后果与左甲状腺素产品相互替换相关，但通常与处方药物的医生无关。这种不良后果大多数仅导致轻微甲亢/甲减症状，和/或甲功结果意外偏出正常范围。

3.治疗胃肠道疾病的药物因素/饮食因素

左甲状腺素片剂主要在空肠和回肠上段吸收。已证明的影响左旋甲状腺素吸收和效力的几种非病理因素包括：

a.饮食（相对于膳食和饮料、包括咖啡摄入的时间）

b.使用某些营养补充剂，

c.维生素（包括维生素D）

d.药物如质子泵抑制剂（PPI）、组胺受体阻滞剂、消胆胺和动力调节药物。

对药物中所含成分的敏感性、耐受性差，以及偶尔有不适当存储的片剂已被证明有助于左旋甲状腺素吸收不良（表1）

在CONTROL监视项目中，McMillan等人记录了影响左旋甲状腺素吸收和耐受性的因素的发生率。这些因素包括：

a.存在合并症，如胃食管反流病（33.8％），肠易激综合征（IBS）（9.7％），乳糖不耐症（7.8％），或使用处方药和非处方药治疗这些疾病（34％）。

b.近52％的患者报告使用膳食补充剂（最明显的是铁和钙）。

c.68％的患者报告摄入富含纤维，碘或大豆的食品和饮料。

d.超过15％的患者报告所服用的药物片剂中的已知成分可能导致过敏。

4.妊娠

在妊娠期间体重发生显著变化，因此需要考虑其他一些因素。亚历山大等人前瞻性研究了20名接受甲减治疗的孕妇。在妊娠早早期，左旋甲状腺素的需求量即增加50％，在妊娠中期达到峰值，并且维持至分娩前。因此，甲减妊娠妇女的治疗，为避免不良结局和治疗不足，需要增加左甲状腺素的剂量。对于疑似难治性甲减的育龄妇女，应考虑妊娠可能并根据情况行妊娠测试。

最新的ATA指南为TSH提供了妊娠不同阶段特定的参考范围：“妊娠期甲减治疗必须考虑甲状腺生理学不同阶段特异性改变，以及甲状腺疾病的病因。各医疗机构和体系应建立自己的妊娠早、中、晚期TSH范围；其广义正常范围如下：孕早期为0.1-2.5mIU/L，孕中期为0.2-3.0mIU/L，孕晚期为0.3-3.0mIU/L“。

难治性甲状腺功能减退症的病理原因

1.伴随的胃肠疾病

左甲状腺素的吸收障碍，在以往可能被曲解，甚至与假性吸收障碍（pseudomalabsorption）相混淆，目前被广泛认为有很大比例的甲退患者存在这一问题。左旋甲状腺素的吸收受到许多胃肠（GI）道疾病的影响，包括：幽门螺杆菌感染、炎症性肠病（IBD）、乳糜泻、乳糖不耐症，萎缩性胃体炎（ABG）、胃旁路术、胆胰分流和胃轻瘫等。任何这些病症的存在都可能对左旋甲状腺素的吸收及其剂量需求产生不利影响。总的来说，这些广泛存在的疾病是导致甲状腺素需求增加的最重要原因。

2.体重的变化

导致左甲状腺素需求增加的一个重要因素是体重变化。在肥胖个体中左旋甲状腺素的总日剂量通常较高，但每kg体重的剂量往往稍低。在连续75例甲状腺切除术后患者的病例系列中，报道了使TSH水平正常化所需的左甲状腺素剂量（/kg）与体重之间的反比关系。在一项涉及名甲状腺切除术后患者的前瞻性研究中，左旋甲状腺素（μg）的最佳剂量可以使用一个简单的公式预测：剂量=体重（kg）-年龄（年）+。值得注意的是，瘦体重是衡量甲状腺素需求的一个更好的标准，而不是体重。

由于严重疾病（例如，某些恶性肿瘤、艾滋病、营养不良和减肥手术）导致的快速体重减轻也与口服左甲状腺素稳态有关。

3.T4转换为T3障碍

一些患者应用左旋甲状腺素治疗不能有效控制甲减，而用干甲状腺、或左甲状腺素联合合成的T3治疗有效，有人提出脱碘酶D2（也称为2型脱碘酶，或5-脱碘酶）的遗传变异可能有助于解释这种情况。在年的一项研究中，Gullo等得出结论，虽然组织慢性暴露于异常T3/T4比例的长期影响尚不清楚，但靶器官对甲状腺激素整体反应的敏感标志物（即血清TSH）表明需要联合T3/T4治疗，这可能主要源于异常的垂体反应。因此，一些患者可能需要比左甲状腺素单药治疗更“生理”的治疗。

脱碘酶D2酶可将T4转化为T3，Kim和Bianco推测一些甲状腺疾病患者的脱碘酶D2酶效率较低，而在研究中，这种改变发生在仅16％的“不良转化者（FT3、FT4比例失调）”中，因此认为，大多数甲状腺功能减退患者没有这个问题，应可在T4单一治疗上达到所需的治疗效果。而Bowthorpe等认为这些“不良吸收者”需要联合T4和T3治疗。然而，这种治疗的获益仍然存在争议。

难治性甲状腺功能减退症的少见原因

其他难治性甲减的原因通常更难以识别。这些包括下丘脑-垂体-甲状腺轴调节障碍（如甲状腺激素抵抗）和艾迪生病等。Benvenga等报道了囊性纤维化患者，因左旋甲状腺素吸收不良引起的甲状腺功能减退。囊性纤维化可并发淀粉样变性，这可能对甲状腺有直接影响。年，Morris讨论了肾病综合征是TSH水平升高的另一个潜在原因。患有自身免疫性甲状腺疾病的患者，可能具有较高的对传统甲状腺激素替代治疗产生耐药性的风险。在最近的一项研究中，Yamamoto等人证实了例自身免疫性甲状腺疾病患者中存在一定比例（17.1％，32/）的抗甲状腺素抗体，而非自身免疫性甲状腺疾病的患者中发生率仅为3.4％（2/58）。

不明原因难治性甲状腺功能减退

Suzuki及其同事报告称，尽管进行了广泛的诊断检查，但大约10-20％的患者未能确定原因，需要大于标准替代剂量的左甲状腺素。这类患者实际上一直存在。Benvenga和Centanni也报告了明显特发性难治性甲状腺功能减退症的发生率为10-20％。Hays在年发表的一篇论文中描述了“甲状腺抗性”患者。在这项早期研究中，Hays同时给予患者口服的甲状腺素-I，以及静脉注射甲状腺素-I后，从血清I/I比例中估计肠道吸收甲状腺素。Hays发现了“甲状腺抗性”为特征的四名患者，他们因为在临床上出现需要或耐受异常高剂量的甲状腺素被特别研究。所有私人都显示正常的吸收百分比。Hays因此指出这些患者存在常用片剂难以溶解的可能性不大。然而，该研究确实表明，其他食品食品吸收不良的患者确实对甲状腺素的吸收能力差。海斯进一步指出，这一发现是否具有临床意义还有待观察。

这些不明原因患者经常通过胃肠外给予左甲状腺素来治疗[9,91-93]。最近，还设想了改变肠道微生物群组成的可能作用。

第二部分

难治性甲减的影响、诊断和治疗

难治性甲减对机体的不利影响

如第一部分所述，原发性甲减患者当甲状腺激素（左甲状腺素片）每日口服剂量已经增加超过1.9ug/kg时，仍然存在甲减的生化或临床证据（剂量持续6周后，TSH仍高于目标水平上限，通常为4.5mU/L）时，和/或未解决的甲状腺功能减退症状仍然存在，被认为是口服甲状腺素难治性。管理此类患者的最常见方法是增加左甲状腺素的剂量，或更改左甲状腺素制剂，直至达到目标TSH水平并使甲状腺功能减退症状得到控制。然而，由于左甲状腺素的治疗指数（therapeuticindex）范围狭小，个体剂量有时需多次进行调整和纠错。这种情况有几个不利影响，包括：

1.对骨的影响

临床文献中的证据表明，长期暴露于超治疗剂量的外源性甲状腺激素的个体骨折风险增加。根据Bauer等人的报告，除了年龄等其他因素外，骨折风险与TSH抑制程度（TSH0.1mU/LvsTSH0.1-0.5mU/L）有关。在最近的一项观察性队列研究中，对长期左甲状腺素治疗的17,例18岁患者（平均年龄：60.3女性，61.8名男性）的骨折风险进行了检查，TSH被抑制而检测不到（≤0.03mU/L）的患者，相对于TSH水平在正常范围的而言，骨折风险增加了两倍。最近，Abrahamsen及其同事发现，现实世界患者中髋部和其他骨质疏松性骨折的长期风险与TSH降低累积持续时间密切相关，而出现这种情况最可能是过度替代的结果。

虽然人们普遍认为长时间的甲状腺功能亢进会影响骨质密度（BMD）并且会增加骨质疏松症的风险，但长期使用抑制量或非抑制量的左甲状腺素是否会增加骨质疏松症风险存在重大争议。尚需要进行全面、明确的研究，以确定抑制的或处于正常下限的TSH水平是否会增加骨质疏松症和/或骨折的风险，以及如补充T3是否对骨质疏松症的风险有任何影响。TSH水平升高或生理性甲状腺功能减退相关的大量其他健康风险（包括心脏病风险）评估的同时，也应在这些患者进行类似如前的评估。甲状腺功能减退症的一线治疗决定了甲状腺素给药需要仔细监测并根据需要进行调整，以防止持续的骨质流失。

2.心血管和其他影响

过量的甲状腺激素与心血管疾病的增加有关，如心动过速、左心室肥大和舒张功能障碍。这些人通常会感到不适，并且脉搏快。简单地降低左旋甲状腺素的剂量通常可以解决这个问题。但是，某些易感个体中即使没有过量的甲状腺素给药，心脏问题也可能发展。

如上所述，超治疗剂量的左旋甲状腺素的潜在后果是众所周知的。因此，许多临床医生选择以低剂量的左旋甲状腺素起始，特别是那些可能存在缺血性心脏病风险的患者，并缓慢调整直至达到理想剂量。一些患者长期处于治疗不足或最小剂量左旋甲状腺素治疗中，这引起了大量

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